大劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死的療效分析

李建輝 張楚珺

1)河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471000 2)河南科技大學(xué)護(hù)理學(xué)院，河南 洛陽(yáng) 471000

急性進(jìn)展性腦梗死(strkoe in progression，SIP)是臨床上十分常見(jiàn)的類型，又稱為惡化性腦梗死，是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀在48～72 h內(nèi)進(jìn)行性加重，發(fā)病率較高為29%～37%，是急性腦梗死中嚴(yán)重而且常見(jiàn)的臨床亞型[1-2]。迄今為止并無(wú)相關(guān)的指南或共識(shí)以指導(dǎo)臨床醫(yī)生的診療，既往針對(duì)進(jìn)展性腦梗死，曾采用抗凝、降纖、口服抗血小板藥物、強(qiáng)化他汀、擴(kuò)容等措施，但臨床療效不理想。應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓及橋接治療是治療急性腦梗死最有效的措施，但由于時(shí)間窗的限制，有些患者會(huì)錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)機(jī)及血管內(nèi)治療時(shí)機(jī)，對(duì)于神經(jīng)功能缺損癥狀依然進(jìn)行性加重的患者，目前根據(jù)《替羅非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)》的指導(dǎo)，建議應(yīng)用替羅非班。替羅非班屬于小分子非肽類絡(luò)氨酸衍生物，對(duì)GPⅡb/Ⅲa受體的抑制作用屬于選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制，呈劑量依賴性，并且與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合模式也是可逆的[7]，可有效阻斷血小板聚集的共同通路，而且起效快、可靈活應(yīng)用[8]，在臨床實(shí)際應(yīng)用中收到良好效果。阿托伐他汀鈣片廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的治療，可有效穩(wěn)定斑塊、保護(hù)神經(jīng)功能、抑制血栓形成，早期大劑量應(yīng)用可有效改善急性腦梗死患者預(yù)后。本文探討大劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死的臨床療效。

1 資料與方法

1．1一般資料本次實(shí)驗(yàn)經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2018-001—2019-11河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的42例急性進(jìn)展性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有急性神經(jīng)功能缺損癥狀，經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)為急性腦梗死；(2)發(fā)病時(shí)間不超過(guò)72 h；(3)患者的神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)行性加重；(4)拒絕進(jìn)行靜脈溶栓、血管內(nèi)治療或錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)間窗；(5)患者及家屬情知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；(2)凝血功能異常、血小板異常及其他出血傾向；(3)存在抗栓治療禁忌證；(4)既往曾有腦出血病史；(5)拒絕參加本調(diào)查；所有入組患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組21例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1．2方法2組患者均接受常規(guī)治療，包括改善側(cè)支循環(huán)、抗自由基、活血化瘀、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、控制血壓血糖等對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，治療組給予阿托伐他汀鈣片(立普妥 生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408；規(guī)格：20 mg×7片)治療，口服80 mg/d，1次/d；鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧，遠(yuǎn)大醫(yī)藥中國(guó)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165)起始30 min滴注速率為0.4 μg/(kg·min)，起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1 μg/(kg·min)的速率維持滴注24 h，然后橋接雙聯(lián)抗血小板治療(重疊4～6 h)，硫酸氫氯吡格雷片(波立維，賽諾菲杭州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410)75 mg口服，1次/d，阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg口服，1次/d。對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片20 mg口服，1次/d，替羅非班及橋接雙聯(lián)抗血小板的用法與治療組一致。

1．3觀察指標(biāo)

1．3．1 療效判定：采用NIHSS評(píng)分評(píng)估治療組和對(duì)照組患者在治療6 h后、24 h后、7 d后、14 d后的NIHSS評(píng)分。2組臨床療效判定參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》：①基本治愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；②顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；③進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；④無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少或增加<17%；⑤惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%，包括死亡。顯效=基本治愈+顯著進(jìn)步，有效=進(jìn)步，總有效=基本治愈+顯著進(jìn)步+有效，無(wú)效=無(wú)變化+惡化[3]。

1．3．2 不良反應(yīng)：通過(guò)臨床觀察及影像學(xué)隨訪記錄腦出血、消化道出血、牙齦出血及其他部位出血、肝腎功能損傷、橫紋肌溶解的發(fā)生率以及病死率。

2 結(jié)果

2．12組NIHSS評(píng)分比較治療組在治療24 h后、7 d后、14 d后患者NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．22組療效比較對(duì)照組總有效率為 71.4%，治療組為90.2%。2組患者總有效率比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2．32組不良反應(yīng)比較對(duì)照組與治療組均未出現(xiàn)癥狀性腦出血及死亡，對(duì)照組出現(xiàn)牙齦出血2例，治療組出現(xiàn)1例牙齦出血，治療組出現(xiàn)一過(guò)性膽紅素升高1例，2組不良反應(yīng)比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組NIHSS評(píng)分比較 分)

表3 2組臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

進(jìn)展性腦梗死是急性腦梗死的特殊類型，臨床常見(jiàn)，發(fā)病率高、致殘率高、預(yù)后差，由于神經(jīng)功能缺損癥狀進(jìn)行性加重，傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳，極易引起醫(yī)療糾紛，臨床治療存在很多難點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性腦梗死的主要原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化[4],由于血栓的不穩(wěn)定，導(dǎo)致同一血管供血區(qū)反復(fù)出現(xiàn)缺血，神經(jīng)功能缺損進(jìn)行性加重等癥狀[5-6]。假如不盡快改善梗死區(qū)域的供血，勢(shì)必導(dǎo)致缺血半暗帶不可逆的損傷，在發(fā)病的初期，如果能盡早給予積極有效的抗血小板藥物，就能穩(wěn)定缺血性腦卒中患者的血栓、改善高凝狀態(tài)，有效改善腦梗死患者的預(yù)后。阿司匹林腸溶片及氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，通過(guò)不同途徑發(fā)揮抗血小板作用。阿司匹林片抑制環(huán)氧化酶，是最經(jīng)濟(jì)、應(yīng)用最更廣泛的抗血小板抑制劑。氯吡格雷不可逆地與血小板表面的ADP受體P2Y12結(jié)合，抑制血小板聚集。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，對(duì)于進(jìn)展性腦梗死，經(jīng)常采用雙聯(lián)抗血小板，甚至?xí)o予負(fù)荷量，但是其起效慢，且人群中存在一定的藥物抵抗，不能掩蓋所有的抗血小板途徑，在急性進(jìn)展性腦梗死患者的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，即使積極雙聯(lián)抗血小板治療，神經(jīng)功能缺損癥狀依然會(huì)進(jìn)行性加重。替羅非班屬于小分子非肽類絡(luò)氨酸衍生物，對(duì)GPⅡb/Ⅲa受體的抑制作用屬于選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制，呈劑量依賴性，并且與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合模式也是可逆的[7],可有效阻斷血小板聚集的共同通路，而且起效快、可靈活應(yīng)用，推薦應(yīng)用于進(jìn)展性腦梗死[8]。替羅非班在靜脈注射后5 min內(nèi)即可達(dá)到抑制血小板聚集的作用，達(dá)峰時(shí)間<30 min，1 h內(nèi)即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。因半衰期短(1.4～1.8 h)，需要持續(xù)給藥，大約50%的患者在停藥4 h后血小板聚集功能恢復(fù)。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，確實(shí)收到了良好的效果，能有效改善患者的預(yù)后，另外不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦梗死進(jìn)展的主要原因[4],易損斑塊不穩(wěn)定，而慢性炎癥反應(yīng)又可促進(jìn)該過(guò)程的進(jìn)展，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化形成[9-10], 替羅非班聯(lián)合雙抗治療可進(jìn)一步加強(qiáng)抗炎、抗栓作用[4]。阿托伐他汀鈣片在腦血管病的治療中應(yīng)用廣泛，但是在腦梗死超急性期的用藥時(shí)機(jī)及藥量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。急性進(jìn)展性腦卒中需要有效的藥物能快速抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、抑制血栓形成、使血流動(dòng)力學(xué)趨于穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，他汀具有快速的神經(jīng)保護(hù)作用，并且存在時(shí)間、劑量效應(yīng)關(guān)系，治療越早、劑量越大，預(yù)后改善越佳[11]。ZHANG等[12]研究表明，腦卒中后阿托伐他汀鈣片可增加微血管的開(kāi)放，并能保證微血管的完整性，從而減少血栓形成；還可減輕微血栓形成、炎癥反應(yīng)和纖維蛋白沉積；促使血管完整性、減輕血腦屏障被破壞而導(dǎo)致的顱內(nèi)出血。大劑量阿托伐他汀可以減少 STEMI 患者的炎癥反應(yīng)和心肌功能障礙，還有一定程度的抗 PLT 效應(yīng)[13-14]。

本研究應(yīng)用大劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合替羅非班治療急性進(jìn)展性腦梗死，取得較好的臨床效果，治療組在治療24 h后、7 d后、14 d后，患者NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組。治療組的有效率明顯高于對(duì)照組，可見(jiàn)，大劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合替羅非班可有效抗血栓、穩(wěn)定斑塊，同時(shí)減輕腦組織急性缺血缺氧引起的炎性反應(yīng)，有效改善進(jìn)展性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，降低致殘率，臨床療效確切。且治療組患者并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥，安全有效，因此大劑量阿托伐他汀鈣片聯(lián)合替羅非班治療進(jìn)展性腦梗死存在臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。