總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值對(duì)腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

李友鳳 王春慧 孫文先 張璐陽(yáng) 何 倩 曾 喜 裴璐璐 李玉生 吳 軍 孫石磊 許予明 宋 波

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南省腦血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052

腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類(lèi)，其中缺血性腦卒中約占全部腦卒中的87%，是最為常見(jiàn)的類(lèi)型[4]。動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的重要病理基礎(chǔ)，而血脂代謝異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一[5]。動(dòng)脈斑塊中不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)一步發(fā)生變化，如形成血栓、阻塞血管管腔、形成斑塊內(nèi)血腫以及發(fā)生斑塊破裂最終形成栓子等引起顱內(nèi)血管或顱外段血管供應(yīng)區(qū)域血流量減少甚至中斷的繼發(fā)性改變，從而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生[6]。傳統(tǒng)血脂參數(shù)包括血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)以及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。血脂異常主要指TC、TG和LDL-C水平高于正常范圍或HDL-C水平低于正常范圍。近來(lái)研究提示，總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇(TC/HDL-C)比值相較于以上單項(xiàng)血脂指標(biāo)對(duì)心血管疾病的預(yù)測(cè)能力更優(yōu)，可以更好預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[7]。在腦血管病方面，一項(xiàng)納入非急性期的缺血性腦卒中患者的隊(duì)列研究，隨訪(3.21±1.04)a后發(fā)現(xiàn)，高水平的TC/HDL-C比值是腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P=0.010)[8]?？梢?jiàn)TC/HDL-C比值是缺血性腦卒中患者病情發(fā)展的潛在生物學(xué)指標(biāo)，有著進(jìn)一步深入研究的價(jià)值。目前，關(guān)于TC/HDL-C比值與急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者結(jié)局的研究較少，兩者的關(guān)聯(lián)尚不明確。本研究擬通過(guò)前瞻性觀察性隊(duì)列研究，探索TC/HDL-C比值與AIS患者復(fù)發(fā)腦卒中事件的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料和方法

1．1研究對(duì)象本研究基于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院缺血性腦卒中數(shù)據(jù)庫(kù)[9-10]。缺血性腦卒中的診斷根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)定義：腦功能局灶性障礙的臨床癥狀迅速發(fā)展，持續(xù)超過(guò)24 h或?qū)е滤劳?，且除血管源性疾病外無(wú)其他明顯原因[11]。

本研究連續(xù)納入數(shù)據(jù)庫(kù)中2015-01-2016-12發(fā)病24 h內(nèi)首發(fā)AIS患者。記錄患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、危險(xiǎn)因素、影像學(xué)信息和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查等資料。排除嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤預(yù)期壽命少于3個(gè)月者，以及實(shí)驗(yàn)室檢查資料不完整和拒絕配合調(diào)查的患者。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)估患者入院時(shí)神經(jīng)功能損害的程度。在發(fā)病后1 a通過(guò)電話(huà)或門(mén)診復(fù)診進(jìn)行隨訪，以腦卒中復(fù)發(fā)(包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中)為終點(diǎn)事件。

1．2倫理道德該數(shù)據(jù)庫(kù)登記研究已由經(jīng)鄭州大學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)(批準(zhǔn)號(hào)：2010 ky45)，患者或其法定代理人均已簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

本研究納入首發(fā)AIS患者共602例，排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者53例，549例符合納入條件(圖1)。年齡(59.66±13.23)歲，女性占33.33%，入院NIHSS評(píng)分中位數(shù)為4(2～6)分，TC/HDL-C的中位數(shù)為3.85(3.16～4.69)(表1)。

表1 基線(xiàn)資料

1 a腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為8.20%(n=45)，包括缺血性腦卒中6.74%(n=37)和出血性腦卒中1.46%(n=8)；死亡風(fēng)險(xiǎn)為5.28%(n=29)，死亡原因包括缺血性腦卒中1.09%(n=6)、出血性腦卒中0.18%(n=1)、非血管事件1.09%(n=6)和不明原因死亡2.91%(n=16)。復(fù)發(fā)組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分[4(2～8)vs.3(2～6)；P=0.011]和TC/HDL-C水平顯著高于未復(fù)發(fā)組[4.32(3.38～4.86)vs.3.80(3.16～4.63)；P=0.030]，2組之間TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均無(wú)顯著性差異(表2)。根據(jù)繪制TC/HDL-C比值與腦卒中復(fù)發(fā)的ROC曲線(xiàn)，得到TC/HDL-C比值的最佳截?cái)嘀禐?.09。將526例患者按最佳截?cái)嘀捣譃?組，分別為T(mén)C/HDL-C≤ 4.09和TC/HDL-C>4.09。繪制2組Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)，結(jié)果顯示(圖2)：與TC/HDL-C比值較低的患者相比，該指標(biāo)水平較高的首發(fā)AIS患者發(fā)病后至腦卒中再次復(fù)發(fā)的時(shí)間較短，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。經(jīng)過(guò)校正AIS常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，包括年齡、性別、吸煙、高血壓、冠心病、房顫、糖尿病和入院NIHSS評(píng)分后，多因素Cox回歸分析顯示：TC/HDL-C比值是AIS患者發(fā)病后1 a復(fù)發(fā)腦卒中的預(yù)測(cè)因子(HR：1.325，95%CI：1.091～1.609；P=0.005)(表3)。

圖1 研究流程圖Figure 1 Flow diagram of the study

圖2 不同TC/HDL-C比值A(chǔ)IS患者發(fā)生腦卒中復(fù)發(fā)事件的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)Figure 2 Kaplan-meier survival curve of stroke recurrence in AIS patients with different TC/HDL-C ratios

表2復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者基線(xiàn)資料對(duì)比

Table2Comparisonofbaselinecharacteristicsbetween patientswithrecurrencegroupandwithoutrecurrencegroup

變量復(fù)發(fā)組(n=45)未復(fù)發(fā)組(n=481)P值年齡/歲60.69±8.6359.65±13.370.469性別(女/%)15(33.33)162(33.68)>0.999吸煙/%18(40.00)173(35.97)0.628高血壓/%31(68.89)312(64.86)0.628冠心病/%10(22.22)65(13.51)0.119房顫/%3(6.67)34(7.07)>0.999糖尿病/%13(28.89)139(28.90)>0.999入院NIHSS評(píng)分(分)4(2～8)3(26)0.011血脂水平(mmol/L) TC4.43(3.54～5.29)4.28(3.67～4.92)0.749 TG1.22(0.94～1.83)1.34(0.93～1.76)0.867 HDLC1.03(0.89～1.23)1.10(0.96～1.34)0.065 LDLC2.84(2.13～3.57)2.71(2.22～3.29)0.839TC/HDLC4.32(3.38～4.86)3.80(3.16～4.63)0.030

表3 TC/HDL-C比值對(duì)AIS患者發(fā)生腦卒中復(fù)發(fā)事件預(yù)測(cè)價(jià)值的多因素Cox回歸分析

3 討論

本研究通過(guò)納入首發(fā)AIS患者并在發(fā)病24 h內(nèi)采集靜脈血樣，并于發(fā)病后1 a進(jìn)行隨訪。通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后1 a復(fù)發(fā)腦卒中事件的AIS患者TC/HDL-C比值較高。多因素COX回歸分析結(jié)果提示TC/HDL-C比值越高，AIS發(fā)病后1 a內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。TC/HDL-C比值與AIS復(fù)發(fā)腦卒中事件具有相關(guān)性，可作為AIS患者長(zhǎng)期腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

血脂代謝異常作為動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一，在心腦血管疾病中發(fā)揮著重要作用：隨著TC水平升高即血液中所有脂蛋白所含膽固醇總和的增多，動(dòng)脈粥樣硬化的形成增加；HDL-C通過(guò)從外周組織中向肝內(nèi)轉(zhuǎn)送膽固醇使其在肝內(nèi)進(jìn)行分解代謝而發(fā)揮重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)具有抗血栓和抗炎作用[12-13]。既往有多項(xiàng)研究探索TC和HDL-C與心腦血管疾病的關(guān)系，但結(jié)果存在不一致。LEE等[14]納入5 688 055例無(wú)他汀類(lèi)藥物治療史的20～39歲年輕人群，隨訪(中位數(shù)7.1 a)后發(fā)現(xiàn)：TC和TG的增加以及HDL-C的降低與包括死亡、心肌梗死和腦卒中在內(nèi)的臨床事件發(fā)生顯著相關(guān)。KIVIOJIA等[15]研究也得到了相似的結(jié)果，認(rèn)為低水平的HDL-C是腦卒中早期危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)納入10 458例接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的大型研究完成2 a隨訪后卻發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平并非不良缺血事件(P>0.05)和出血事件(P>0.05)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而TC/HDL-C比值是致動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)分子比值，比起單項(xiàng)TC及HDL-C指標(biāo)可更好地反映血脂代謝紊亂的程度。此外，TC/HDL-C 比值比較廉價(jià)，較易從常規(guī)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定參數(shù)中獲得，可以在臨床實(shí)踐中得到廣泛的應(yīng)用。因此，TC/HDL-C 比值有著可觀的進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

既往研究發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C比值異常度亦能反映動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，可以?xún)?yōu)化傳統(tǒng)血脂參數(shù)對(duì)心腦血管疾病的預(yù)測(cè)能力[7]。一項(xiàng)在中國(guó)新疆地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者的TC/HDL-C水平高于小動(dòng)脈閉塞型腦卒中患者，心源性腦卒中患者TC/HDL-C水平最低[16]。YUAN等[17]對(duì)362例缺血性腦卒中患者和182例健康對(duì)照組進(jìn)行血脂測(cè)定后發(fā)現(xiàn)，患者組TC/HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，尤其是大動(dòng)脈粥樣硬化組缺血性腦卒中。Framingham研究納入7 276例無(wú)卒中史的健康參與者，平均隨訪9 a后發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C比值與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)性(HR：1.47，95%CI：1.15～1.87；P<0.001)。研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和心肌梗死患者的TC/HDL-C水平均較健康對(duì)照升高[18]。一項(xiàng)高血壓患者的多階段整群抽樣研究發(fā)現(xiàn)，與四分位中最低組(TC/HDL-C<3.52)相比，TC/HDL-C ≥ 3.92的患者缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.09倍(OR：2.09，95%CI：1.45～3.00；P=0.002)[19]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與四分位中最低組(TC/HDL-C<3.52)相比，TC/HDL-C ≥ 4.61的男性健康人群缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加0.52倍(OR：1.52，95%CI：1.14～2.03；P=0.006)，所有腦卒中(缺血性和出血性腦卒中)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加45%(OR：1.45，95%CI：1.12～1.87；P=0.004)[20]。以上研究提示，TC/HDL-C 比值和缺血性腦卒中患者的發(fā)生相關(guān)。目前，關(guān)于TC/HDL-C比值和腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究相對(duì)較少，且由于納入人群不同結(jié)果也不一致。一項(xiàng)非急性期缺血性腦卒中患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，隨訪(3.21±1.04)a，與HDL-C/TC>0.28患者比較，≤0.19患者的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率增加1.237倍(OR：2.237，95%CI：1.208～4.144；P=0.010)[8]。而王林玉等[21]納入發(fā)病時(shí)間14 d以?xún)?nèi)的AIS患者，采用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，TC/HDL-C 比值不能預(yù)測(cè)AIS患者3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到使用降脂類(lèi)藥物對(duì)研究結(jié)果的影響，使獲取的血脂水平更能真實(shí)反映患者動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，本研究納入發(fā)病24 h內(nèi)的患者并進(jìn)行1 a隨訪，結(jié)果提示TC/HDL-C比值對(duì)AIS患者長(zhǎng)期腦卒中復(fù)發(fā)具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究作為一項(xiàng)觀察性研究，同其他研究一樣存在著選擇性偏倚。此外本研究缺乏患者的血脂動(dòng)態(tài)變化指標(biāo)，單次血脂水平測(cè)定對(duì)結(jié)局的預(yù)測(cè)存在局限性。本研究結(jié)果還需要在大規(guī)模多中心臨床研究中驗(yàn)證。