中藥治療肝衰竭機(jī)制的研究進(jìn)展

張榮臻 王挺帥 呂超 毛德文 孫克偉

〔摘要〕 肝衰竭是各類(lèi)肝臟疾病進(jìn)展的終末結(jié)局，致死率高。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過(guò)抑制Fas/FasL結(jié)合、抑制NF-κB和Caspase 途徑、抗氧化應(yīng)激來(lái)抑制肝細(xì)胞凋亡，通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡、CTL/Treg平衡和下調(diào)HMGB1表達(dá)來(lái)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，以及通過(guò)清除 LPS、減少細(xì)胞因子釋放、改善腸道菌群和內(nèi)毒素血癥等方式拮抗肝衰竭，提升患者的生存率。本文對(duì)中藥抑制肝衰竭的多機(jī)制和多層面進(jìn)行綜述，為肝衰竭的治療提供新思路。

〔關(guān)鍵詞〕 肝衰竭;中藥;機(jī)制;肝細(xì)胞凋亡;機(jī)體免疫力

〔Abstract〕 Liver failure is the final outcome of the progression of various liver diseases with a high mortality rate. In recent years， it has been found that traditional Chinese medicine can inhibit Fas/FasL binding， NF-κB pathway， Caspase pathway， anti-oxidative stress to inhibit hepatocyte apoptosis. By regulating Th17/Treg balance， CTL/Treg balance， and down-regulating HMGB1 expression to enhance immune function， clearing LPS， reducing cytokine release， improving intestinal flora and endotoxemia， liver failure was antagonized and patient survival was improved. This article reviewed the multiple mechanisms and aspects of traditional Chinese medicine for inhibiting liver failure， providing new ideas for the treatment of liver failures

〔Keywords〕 hepatic failure; traditional Chinese medicine; mechanism; hepatocyte apoptosis; immunity of the organism

肝衰竭是各類(lèi)肝臟疾病持續(xù)進(jìn)展或突發(fā)惡化的終末結(jié)局，依據(jù)其病史、起病特點(diǎn)及病情進(jìn)展速度，肝衰竭可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭4類(lèi)。其（慢性肝衰竭除外）病理實(shí)質(zhì)為肝細(xì)胞大面積死亡導(dǎo)致的肝臟合成、代謝及解毒功能全面喪失[1]，生存率極差，28 d死亡率高達(dá)30%～40%。慢性肝衰竭肝臟組織學(xué)可見(jiàn)彌漫性肝臟纖維化以及異常增生結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死，在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的新舊不一肝細(xì)胞壞死病變。目前，對(duì)于肝衰竭尚無(wú)特效治療藥物，肝移植術(shù)、人工肝血漿置換術(shù)是治療肝衰竭的有效辦法，但是高昂的醫(yī)療費(fèi)用，肝源及血漿的缺乏限制了二者的臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥可以通過(guò)抑制肝細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、清除內(nèi)毒素血癥等方式達(dá)到拮抗肝衰竭的目的。對(duì)此，許多研究者對(duì)中藥治療肝衰竭的各種機(jī)制進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)針對(duì)其不同方面和層面進(jìn)行綜述。

1 抑制肝細(xì)胞凋亡

肝衰竭難以治愈的一個(gè)主要原因就是肝臟細(xì)胞的死亡影響了肝臟正常生理代謝功能。細(xì)胞凋亡是肝臟細(xì)胞死亡的最主要方式，肝細(xì)胞凋亡途徑主要包括由死亡受體介導(dǎo)的外在凋亡和細(xì)胞器功能障礙導(dǎo)致的內(nèi)在細(xì)胞凋亡。外在細(xì)胞凋亡的途徑是指由死亡受體與其同源配體結(jié)合而觸發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，死亡受體包括Fas、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis fac？鄄tor-α，TNFα）受體1（TNF-R1）、5TRAILR1或TRAILR23條途徑，以上死亡受體在肝臟中均有不同程度的表達(dá)[2]，死亡受體分別與其配體結(jié)合導(dǎo)致幾種銜接蛋白的募集而形成大的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（death inducing signaling complex， DISC），DISC為半胱天冬酶-8（Caspase-8）和Caspase-10的二聚化和活化提供了平臺(tái)，活性caspase-8/10啟動(dòng)蛋白水解級(jí)聯(lián)，激活Caspase蛋白酶，最終切割和降解細(xì)胞蛋白導(dǎo)致細(xì)胞死亡。內(nèi)在細(xì)胞凋亡是指包括DNA損傷、氧化應(yīng)激、毒素等多種細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激誘導(dǎo)物觸發(fā)，細(xì)胞內(nèi)所有細(xì)胞器發(fā)射的信號(hào)級(jí)聯(lián)最終會(huì)聚在線(xiàn)粒體中，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙和細(xì)胞膜通透性改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，抑制肝細(xì)胞凋亡可以拮抗肝衰竭的發(fā)生發(fā)展，具體機(jī)制如下。

1.1? 抑制Fas/FasL結(jié)合

Fas是腫瘤壞死因子受體超家族中一員，F(xiàn)asL是一種具有三聚體結(jié)構(gòu)的Fas天然配體，是TNF配體超家族的一員。FasL可與Fas特異性地結(jié)合，轉(zhuǎn)化變?yōu)榫哂袀鬟f信號(hào)功能的三聚體形式，促使Fas關(guān)聯(lián)死亡域蛋白（Fas-associated death domain protein，F(xiàn)ADD）與Fas通過(guò)同源“死亡區(qū)域”（death zone， DD）結(jié)合形成二聚體，激活死亡信號(hào)，并將凋亡信號(hào)傳遞至Caspase-8，從而引起Caspase家族級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘使DNA鏈斷裂、染色體凝聚、線(xiàn)粒體通透性改變及質(zhì)膜起泡、細(xì)胞收縮等形態(tài)學(xué)改變，引起細(xì)胞凋亡[3]。

畢蔓茹等[4]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方甘草酸苷可以抑制肝衰竭小鼠肝組織中的Fas與FasL表達(dá)，抑制下游Caspase-3的活化，阻斷肝細(xì)胞凋亡，對(duì)肝衰竭小鼠的肝細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用。王春妍等[5]研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯可以抑制肝衰竭大鼠肝組織內(nèi)FADD及Caspase-8的表達(dá)，降低血漿內(nèi)TNF-α水平，影響Caspase-8介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程，對(duì)肝細(xì)胞具有明顯的保護(hù)作用。

1.2? 抑制NF-κB途徑

核因子-κB（nudear factor-kappa B， NF-κB）是Kupffer細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子，是一種可以與多個(gè)基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子κB特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)，可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。NF-κB在細(xì)胞中的作用形式是由p65和p50組成的二聚體，當(dāng)它沒(méi)有被刺激時(shí)，將被綁定到IκB（inhibitor of NF-κB）;當(dāng)它被刺激時(shí)，IκB將被降解并磷酸化，NF-κB轉(zhuǎn)錄活性將被恢復(fù)，并且它將從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核以調(diào)節(jié)炎癥和凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。NF-κB的激活可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡和炎癥基因的豐富表達(dá)，加速炎癥介質(zhì)的釋放和肝細(xì)胞的凋亡[6]。

宋金玥等[7]研究發(fā)現(xiàn)山奈酚干預(yù)下肝衰竭小鼠的肝組織中，IκB-α表達(dá)明顯升高，磷酸化型NF-κBp65表達(dá)明顯降低，小鼠肝細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少，可以認(rèn)為山奈酚可以通過(guò)抑制NF-κB途徑，下調(diào)炎癥因子的產(chǎn)生，減輕肝細(xì)胞凋亡，對(duì)肝損傷起到保護(hù)作用。Zhong Wenhui等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過(guò)誘導(dǎo)DNA上的NF-κB啟動(dòng)子易位以抑制炎癥因子TNF-α轉(zhuǎn)錄，減輕細(xì)胞凋亡，可以用于預(yù)防和治療急性肝損傷等疾病。Zhang Rongzhen等[9]研究發(fā)現(xiàn)大黃可降低IκB降解及磷酸化，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，降低炎癥因子的分泌，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，減輕小鼠肝功能衰竭。

1.3? 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激指機(jī)體中氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)蛋白、脂質(zhì)和DNA由體內(nèi)蓄積的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）引起的氧化損傷過(guò)程[10]。近年研究表明，氧化應(yīng)激在肝衰竭中的作用越來(lái)受到重視，ROS的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體的通透性改變，誘導(dǎo)促凋亡因子細(xì)胞色素C的釋放，促進(jìn)下游Caspase-3活化，引起細(xì)胞凋亡。此外，線(xiàn)粒體通透性增加導(dǎo)致ATP合成減少和線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)合成減少，氧化磷酸化系統(tǒng)改變和線(xiàn)粒體DNA損傷，使肝細(xì)胞大量凋亡，加劇肝功能衰竭[11-12]。另外，氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)敏感蛋白質(zhì)的可逆和不可逆變化。

馬文校等[13]用三黃茵赤湯治療肝衰竭大鼠，結(jié)果顯示治療組大鼠肝組中脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量降低，抗活性氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增加，抑制Caspase-3表達(dá)，血清中轉(zhuǎn)氨酶水平明顯下降，表明三黃茵赤湯可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用抑制肝細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)肝細(xì)胞作用。毛德文等[14]研究發(fā)現(xiàn)解毒化瘀方可以增加肝衰竭大鼠體內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，提升SOD，抑制MDA聚集，減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激作用，避免肝線(xiàn)粒體損傷，達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞作用。

1.4? 抑制Caspase途徑

Caspase在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，根據(jù)在級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的不同位置而具有不同的功能。Caspase-8是最主要的凋亡啟動(dòng)子，能夠激活凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游所有的Caspase蛋白酶引起細(xì)胞凋亡;Caspase-3是凋亡過(guò)程最重要的效應(yīng)因子，它的激活意味著凋亡進(jìn)入不可逆階段。

毛德文等[15]研究發(fā)現(xiàn)解毒化淤顆?？梢杂绊懠毙愿嗡ソ咝∈蟾渭?xì)胞中Caspase-3 mRNA的表達(dá)，抑制Caspase-3介導(dǎo)的信號(hào)傳遞導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。王春妍等[16]用大承氣湯治療肝衰竭大鼠，結(jié)果顯示大承氣湯可以下調(diào)凋亡促進(jìn)因子Smac蛋白及細(xì)胞色素C的含量，抑制Caspase-3的表達(dá)，減輕肝衰竭大鼠肝細(xì)胞凋亡，對(duì)肝細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用。高峰等[17]研究表明祁州漏蘆可以降低肝衰竭小鼠肝組織 Caspase活性，減輕肝細(xì)胞DNA片段化程度，下調(diào)血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及TNF-α含量，拮抗小鼠肝細(xì)胞凋亡，保護(hù)小鼠肝組織。

1.5? 清除內(nèi)毒素血癥

大量證據(jù)表明腸內(nèi)毒素血癥是誘發(fā)肝功能衰竭的重要原因，腸道是一個(gè)巨大的細(xì)菌和內(nèi)毒素池，當(dāng)腸道中革蘭氏陰性菌過(guò)度生長(zhǎng)產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素，由于腸壁的高滲透性，細(xì)菌轉(zhuǎn)移到腹膜腔內(nèi)，肝臟對(duì)內(nèi)毒素滅活的能力下降，則可誘發(fā)腸源性?xún)?nèi)毒素血癥。肝病患者存在細(xì)菌過(guò)度繁殖、腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，同時(shí)腸道蠕動(dòng)能力、機(jī)械清除能力和屏障功能減弱，導(dǎo)致大量?jī)?nèi)毒素被吸收[18]，內(nèi)毒素溢出進(jìn)入體循環(huán)，加重肝臟損傷并誘發(fā)肝功能衰竭。因此，清除體內(nèi)內(nèi)毒素，調(diào)節(jié)腸道菌群是治療肝衰竭的有效手段。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌的表面抗原物質(zhì)，可以直接造成肝細(xì)胞損傷，也可通過(guò)激活枯否細(xì)胞釋放TNF-α、白細(xì)胞腦介素-1β（interlenkin-1 Beta，IL-1β）、IL-6等多種炎性因子，使肝臟出現(xiàn)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等“繼發(fā)性損傷”。孫歡娜等[19]研究表明護(hù)腸清毒微丸可以下調(diào)肝衰竭大鼠腸道LPS含量，抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，阻斷腸道內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，保護(hù)大鼠肝細(xì)胞。劉江凱等[20]發(fā)現(xiàn)退黃合劑可以改善肝衰竭大鼠血清中內(nèi)毒素及TNF-α、IL-1β、IL-6水平，減輕大鼠內(nèi)毒素血癥。孫新鋒等[21]研究發(fā)現(xiàn)涼血解毒化瘀法配合大黃、烏梅煎保留灌腸可以減輕患者腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，改善患者的肝功能，提高肝衰竭患者的生存率。

腸道屏障損傷是造成細(xì)菌移位及腸源性?xún)?nèi)毒素血癥的關(guān)鍵因素，而腸道菌群紊亂又與腸道屏障損傷關(guān)系密切。有研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者腸道雙歧桿菌專(zhuān)性厭氧菌顯著減少，而大腸桿菌、腸球菌、酵母菌大量繁殖，破壞腸道微生態(tài)平衡，失調(diào)程度與肝衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此調(diào)節(jié)腸道菌群是治療肝衰竭的有效方法。高辛等[22]發(fā)現(xiàn)利用納米山藥多糖扶植雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長(zhǎng)，抑制致病菌大腸桿菌等的過(guò)度生長(zhǎng)，可以調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)腸道屏障，降低大鼠內(nèi)毒素血癥，緩解大鼠肝功能衰竭。劉茵等[23]研究顯示解毒化瘀顆?？梢哉{(diào)節(jié)肝衰竭患者腸道菌群，改善腸道機(jī)械屏障的完整性，阻斷內(nèi)毒素血癥，改善患者的肝功能。

2 增強(qiáng)機(jī)體免疫力

機(jī)體免疫應(yīng)答紊亂是肝衰竭發(fā)生發(fā)展的重要原因，如今免疫治療也成為對(duì)肝衰竭治療的熱門(mén)，許多中藥可以通過(guò)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能達(dá)到抑制肝衰竭的作用。

2.1? 調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡

輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17， Th17）是一種新型CD4+T細(xì)胞亞群，在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Trans？鄄forming growth factor， TGF-β）和IL-6共同作用下分化成成熟的Th17細(xì)胞，分泌促炎因子IL-17。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）是CD4+T細(xì)胞中另一種具有抑制作用的T淋巴細(xì)胞亞群，在維持自身免疫耐受和免疫平衡方面發(fā)揮作用。Treg細(xì)胞可表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原和程序性死亡因子抑制性受體，能夠傳遞抑制信號(hào)而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化，可以防止機(jī)體免疫過(guò)激反應(yīng)的發(fā)生。Treg細(xì)胞與Thl7細(xì)胞均來(lái)自于初始CD4+T細(xì)胞，在功能上互相拮抗，因此，Th17/Treg平衡成為了探索免疫相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸機(jī)制的研究方向。大量研究表明，Th17/Treg平衡在慢性乙型肝炎患者中發(fā)揮重要作用[24-25]。石清蘭等[26]研究發(fā)現(xiàn)解毒化瘀Ⅱ方可以下調(diào)肝衰竭患者外周血Th17含量，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，減少細(xì)胞損傷，改善患者肝功能。

2.2? 調(diào)節(jié)CTL/Treg平衡

細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell，CTL）是T細(xì)胞執(zhí)行免疫功能的重要手段，可直接分泌穿孔素激活Caspase-3、Fas系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或間接分泌TNF-α、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致肝細(xì)胞在肝衰竭早期大面積凋亡壞死[27-28]。Treg細(xì)胞可抑制CTL細(xì)胞增殖活化，減輕CTL細(xì)胞靶向殺傷能力及細(xì)胞毒性，減輕細(xì)胞損害。劉茵等[29]研究發(fā)現(xiàn)解毒化瘀顆?？梢韵抡{(diào)對(duì)肝衰竭大鼠外周CTL細(xì)胞含量，提升Treg細(xì)胞比例，抑制大鼠肝細(xì)胞大面積凋亡與壞死，保護(hù)肝衰竭大鼠肝細(xì)胞。

2.3? 下調(diào)HMGB1表達(dá)

高遷移率族蛋白B1（high mobicity group protein B1，HMGB1）蛋白是一種晚期炎癥介質(zhì)，參與內(nèi)毒素血癥的過(guò)程，是多種炎癥和感染性疾病的成功治療靶點(diǎn)，提示HMGB1參與慢性HBV感染引起的肝功能衰竭的發(fā)病機(jī)制[30]。近期研究扈曉宇等[32]研究表明，清熱化瘀中藥復(fù)方可以干預(yù)肝衰竭大鼠肝組織HMGB1的表達(dá)，增強(qiáng)大鼠機(jī)體免疫力，減輕肝組織病理?yè)p害，保護(hù)大鼠肝細(xì)胞。HMGB1可以成為治療肝衰竭的一個(gè)新靶點(diǎn)。

3 討論與展望

人工肝治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞強(qiáng)大再生能力，通過(guò)一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能。人工肝雖不能提高肝衰竭的存活率，但能為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間窗或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。肝移植是治療中晚期肝功能衰竭的最有效方法之一，是肝衰竭患者的最后一道生命保障，但是肝源的緊缺及高昂的費(fèi)用限制了其臨床應(yīng)用。相對(duì)于西醫(yī)的肝移植、人工肝、抗病毒治療等，中藥的優(yōu)點(diǎn)是多方面、多靶點(diǎn)和多層面，從整體上系統(tǒng)地改善肝功能，無(wú)肝源的限制，并且治療費(fèi)用相對(duì)低廉。雖然，目前對(duì)中藥治療肝衰竭的研究機(jī)制中已經(jīng)深入到細(xì)胞分子層面，但各個(gè)中藥的研究機(jī)制僅局限于一個(gè)或幾個(gè)方面，以及某一信號(hào)通路的一個(gè)或少量幾個(gè)分子，對(duì)于完整信號(hào)通路各個(gè)上下游分子的研究較為淺顯，對(duì)各個(gè)信號(hào)通路之間的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系研究更少，無(wú)法系統(tǒng)、全面地體現(xiàn)其作用機(jī)制。今后，利用系統(tǒng)生物學(xué)研究方法對(duì)中藥治療肝衰竭多方面、多信號(hào)傳導(dǎo)體系進(jìn)一步研究，將更全面揭示中藥治療肝衰竭的作用機(jī)制，達(dá)到提高中藥治療肝衰竭的有效率及對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行精準(zhǔn)研究的目的。

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