基于聚類分析研究膝骨關(guān)節(jié)炎中藥組方的用藥規(guī)律

邱曉蓮 李鑫 曹建中

【摘 要】目的：挖掘中醫(yī)藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫(kù)，納入1979年1月1日至2019年5月1日中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究文獻(xiàn)，使用Excel 2003、SPSS Statistics 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中藥進(jìn)行頻次分析和聚類分析。結(jié)果：在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的134首方劑中，使用頻數(shù)≥15次的高頻藥物共32種，其中牛膝（96次，6.29%）、當(dāng)歸（75次，4.91%）、甘草（64次，4.19%）、熟地黃（56次，3.67%）、杜仲（53次，3.47%）、川芎（53次，3.47%）最為常見，使用最多的藥物功效類別為祛風(fēng)濕藥（36次，20.57%）、補(bǔ)虛藥（33次，18.86%）、活血化瘀藥（24次，13.71%）、清熱藥（17次，9.71%）和解表藥（13次，7.43%）。聚類分析得出杜仲-川芎-熟地黃-白芍-茯苓-當(dāng)歸-甘草-牛膝等3個(gè)聚類方。結(jié)論：歷代醫(yī)家治療膝骨關(guān)節(jié)炎按照標(biāo)本兼治的原則，以牛膝、當(dāng)歸、杜仲等活血化瘀類、補(bǔ)益類和祛風(fēng)濕類藥物為主，再依據(jù)辨證論治佐以清熱類、理氣類等藥物。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝;頻次分析;系統(tǒng)聚類分析;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘

【ABSTRACT】Objective：To explore the rules of medication of Chinese medicine in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang and VIP were searched by computer to find the clinical research literature（from January 1，1979 to May 1，2019）on treating knee osteoarthritis with Chinese medicine.Excel 2003 and SPSS Statistics 21.0 were used to carry out frequency analysis and cluster analysis for selected Chinese medicine.Results：Among the 134 prescriptions，32 kinds of high frequency medicinals were used more than 15 times，including Niuxi（Radix Achyranthis Bidentatae，96 times，6.29%），Danggui（Radix Angelicae Sinensis，75 times，4.91%），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae，64 times，4.19%），Shudihuang（Radix Rehmanniae Praeparata，56 times，3.67%），Duzhong（Cortex Eucommiae，53 times，3.47%），and Chuangxiong（Rhizoma Chuanxiong，53 times，3.47%）.The most common，and the most commonly used drug category are wind-dampness-dispelling medicinals（36 times，20.57%），supplement-deficiency medicinals（33 times，18.86%），blood-invigorating and stasis-dissolving medicinals（24 times，13.71%），heat-clearing medicinals（17 times，9.71%）and exterior-releasing medicinals（13 times，7.43%）.Three cluster formulas were got from cluster analysis.Conclusion：According to the principle of treating knee osteoarthritis for the root and branch simultaneously，the physicians in the past mainly used blood-invigorating and stasis-dissolving medicinals such as Niuxi，Danggui and Duzhong，supplement medicinals and wind-dampness-dispelling medicinals，and modified them with heat-clearing medicinals and qi-regulating medicinals.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;frequency analysis;system cluster analysis;medication rule;data mining

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）屬于慢性進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨退行性病變和關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生為病理特征，臨床主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)積液、活動(dòng)受限等癥狀[1]。本病病程進(jìn)展緩慢，好發(fā)于中老年人，尤以女性居多，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，治療一直是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)問(wèn)題。西醫(yī)學(xué)治療KOA主要以抗炎鎮(zhèn)痛和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨藥物為主，緩解患者癥狀效果雖好，但伴隨的不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，而且遠(yuǎn)期療效得不到保證[2]。中醫(yī)對(duì)KOA研究較久，并將其歸屬于“痹證”“骨痹”“歷節(jié)風(fēng)”“膝痹”等范疇[3]，依據(jù)辨證論治原則遣方用藥，療效確切，伴隨不良反應(yīng)少，且遠(yuǎn)期效果佳。本研究運(yùn)用聚類分析法，分析中醫(yī)藥治療KOA的用藥規(guī)律，為臨床選方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫(kù)中中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的方藥信息，以“膝骨關(guān)節(jié)炎”“中醫(yī)”“中藥”為檢索詞，檢索時(shí)間為1979年1月1日至2019年5月1日，檢索過(guò)程不加語(yǔ)種限制，檢索式為（膝骨關(guān)節(jié)炎）AND（中醫(yī)OR中藥）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007版）》中KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]或美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]或《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]。

②含有中藥內(nèi)服（單用中藥、中藥聯(lián)合針灸或中藥聯(lián)合西藥）治療KOA有效的臨床研究文獻(xiàn)。③處方中有明確的中藥組成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;②綜述;③碩博論文;④無(wú)具體藥物或單味中藥治療的文獻(xiàn);⑤治療效果不明顯的文獻(xiàn);⑥重復(fù)文獻(xiàn);⑦經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案病例分析。

1.4 數(shù)據(jù)處理 參照《中藥大辭典》[8]《中華人民共和國(guó)藥典》[9]《中藥學(xué)》[10]等書籍，對(duì)文獻(xiàn)中使用的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范。比如川牛膝、懷牛膝規(guī)范為牛膝，全當(dāng)歸、當(dāng)歸尾規(guī)范為當(dāng)歸，酒萸肉、山萸肉規(guī)范為山茱萸，黑附片、炮附子、制附子、熟附子規(guī)范為附子，薏米、苡米規(guī)范為薏苡仁。兩味藥合寫的拆開，比如制乳沒(méi)規(guī)范為制乳香、制沒(méi)藥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中的方藥提取出來(lái)錄入Excel 2003中建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥進(jìn)行分類排序和用藥頻次分析，運(yùn)用SPSS Statistics 21.0 軟件對(duì)資料進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)124篇，涉及方劑134首。

2.2 單味中藥使用頻次分析 將涉及到的134首方劑中全部中藥進(jìn)行排序，經(jīng)統(tǒng)計(jì)共使用單味中藥175味，累計(jì)出現(xiàn)頻次1527次。其中，頻次≥

15次的藥物共32味，累計(jì)出現(xiàn)1062次，占全部藥物使用頻次的69.55%。使用頻次最高的前6味中藥分別為牛膝、當(dāng)歸、甘草、熟地黃、杜仲、川芎，見表1;使用頻次最低的中藥為阿膠、艾葉、敗醬草、蟬蛻、菖蒲、丁香等，僅使用1次。

2.3 中藥功效分類使用情況 將納入數(shù)據(jù)庫(kù)的全部中藥進(jìn)行功效分類統(tǒng)計(jì)，得出結(jié)論：175味中藥共包含18種功效類別，其中使用最多的前5類為祛風(fēng)濕藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥和解表藥。見表2。

2.4 系統(tǒng)聚類分析 將使用頻次≥15次的32味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，最終得出3個(gè)聚類方，具體見表3。系統(tǒng)聚類分析樹狀圖，見圖1。

3 討 論

KOA是一種導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)與功能異常的常見疾病，65歲以上人群的發(fā)病率超過(guò)60%，75歲以上可高達(dá)85%，致殘率較高[11]。目前，西醫(yī)缺乏特異性治療方法，早中期治療以口服藥物保守治療為主，主要包括抗炎鎮(zhèn)痛類的非甾體抗炎藥（NSAIDs），軟骨保護(hù)類的硫酸軟骨素和氨基葡萄糖等，膝關(guān)節(jié)腔注射類的玻璃酸鈉以及糖皮質(zhì)激素[12];病程后期主要以手術(shù)治療為主，但是大多數(shù)老年患者無(wú)法耐受手術(shù)，且部分患者術(shù)后仍會(huì)感覺疼痛。目前，我國(guó)老齡化日趨嚴(yán)重，KOA患者也逐年增多，因此，探尋KOA的保守治療方法乃重中之重。中醫(yī)治療KOA歷史悠久，經(jīng)驗(yàn)豐富，依據(jù)辨證論治原則遣方用藥，佐以針灸治療增強(qiáng)療效，對(duì)減輕患者疼痛、改善病情有較大的優(yōu)勢(shì)，且安全性高、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。

中藥頻次分析結(jié)果顯示，納入的134首方劑中，共使用18種功效類別的藥物，其中使用最多的前4類為祛風(fēng)濕藥36味、補(bǔ)虛藥33味、活血化瘀藥24味和清熱藥17味。用藥頻次≥15次的藥物有牛膝、當(dāng)歸、甘草、熟地黃、杜仲、川芎、白芍、茯苓、獨(dú)活、桑寄生、雞血藤、秦艽、黃芪等，共計(jì)32味。其中牛膝使用頻次最高，為96次;其次為當(dāng)歸和甘草，分別為75次和64次?？梢娭嗅t(yī)治療KOA主要以祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎、活血化瘀為主。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人老體衰，肝腎、氣血虧虛，導(dǎo)致筋骨不榮，繼而引起關(guān)節(jié)軟骨退變，加之風(fēng)寒濕三邪外侵，流注于骨，筋脈受阻，致血行不暢、瘀阻筋脈而發(fā)本病。說(shuō)明發(fā)病的根本為人體氣血不足、肝腎虧虛，而外在病因?yàn)轱L(fēng)寒濕三邪。瘀血阻絡(luò)為本病的關(guān)鍵病機(jī)。正如《諸病源候論》所言：“人體虛、腠理開，故受風(fēng)邪?！薄坝蓺庋?，則受風(fēng)濕，而成此病?！盵13]《素問(wèn)·痹論篇》記載：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝為著痹也……以冬遇此者為骨痹?！比~天士在《臨證指南醫(yī)案·痹證》中也提出：“風(fēng)寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡(luò)，蓋有諸矣?！惫手委煴静‘?dāng)以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)益氣血治其本，以祛風(fēng)散寒勝濕、活血化瘀、通絡(luò)止痛治其標(biāo)[14-15]。牛膝、杜仲、熟地黃、枸杞子、桑寄生補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨;黃芪、茯苓、甘草扶脾益氣，使氣血旺盛，有助于祛風(fēng)除濕;古人云，“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，故用當(dāng)歸、白芍、川芎、雞血藤、丹參養(yǎng)血活血，行氣止痛;獨(dú)活、秦艽、威靈仙、骨碎補(bǔ)、防風(fēng)祛風(fēng)除濕，活絡(luò)通痹;細(xì)辛搜風(fēng)治風(fēng)痹;桂枝祛寒止痛;白芍配甘草酸甘養(yǎng)陰，制約諸藥熱性，還可緩急止痛[16-18]。

本研究聚類分析結(jié)果表明，第一類藥物以祛風(fēng)除濕、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎為主，第二類藥物以祛風(fēng)除濕、通痹止痛、補(bǔ)益肝腎為主，第三類藥物以補(bǔ)益肝腎、行氣活血、祛濕止痛為主。三類藥物均有祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎的功效。第一類藥物有肉桂、白術(shù)、薏苡仁、枸杞子、生地黃、桂枝、淫羊藿、延胡索、山茱萸、補(bǔ)骨脂、木瓜、細(xì)辛、黨參、續(xù)斷、防風(fēng)、丹參、紅花，更適于血瘀較重的患者，其活血化瘀效果最佳;第二類藥物有黃芪、骨碎補(bǔ)、秦艽、威靈仙、獨(dú)活、桑寄生、雞血藤，其補(bǔ)肝腎、止痹痛效果最佳，更適于疼痛較重的患者;第三類藥物有杜仲、川芎、熟地黃、白芍、茯苓、當(dāng)歸、甘草、牛膝，為治療KOA的常用藥，適用于KOA的各個(gè)時(shí)期和證型。

通過(guò)本次分析，了解KOA的中藥使用規(guī)律，為臨床治療KOA的選方用藥提供了一定的參考。由于臨床對(duì)本病的證候分型尚無(wú)統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，故本次未做常用藥物與具體證型之間關(guān)聯(lián)的研究。

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收稿日期：2019-10-14;修回日期：2019-12-06