運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響

曹雯 范堯夫 孫洪平 相萍萍 劉超 王昆

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院內(nèi)分泌科 211100; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū) 210028

糖尿病是以血糖升高為特征的一種慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致各種急、慢性并發(fā)癥，造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2017年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.25億糖尿病患者，其中三分之二的患者來(lái)自于發(fā)展中國(guó)家(http://www.diabetesatlas.org)。

在2型糖尿病早期，胰島β細(xì)胞可代償性分泌更多的胰島素，以維持正常的空腹或餐后血糖水平。隨著病程的發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能受損，失代償，可導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[2]。而1型糖尿病的發(fā)生是由于胰島β細(xì)胞功能衰竭，胰島素分泌缺乏。因此，改善胰島β細(xì)胞功能是防止糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵措施，具有至關(guān)重要的臨床意義。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)2018年發(fā)布的糖尿病指南中，建議糖尿病成年個(gè)體每周堅(jiān)持中等強(qiáng)度的有氧體力活動(dòng)(最大心率的50%～70%)150 min，每周至少3 d，避免連續(xù)2 d不運(yùn)動(dòng)；對(duì)于年輕或體力較好的患者，可以采取每周75 min高強(qiáng)度或間隔訓(xùn)練，這樣可以有效預(yù)防糖尿病的發(fā)展[3]。大量研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期、合理的運(yùn)動(dòng)干預(yù)治療，對(duì)于改善胰島β細(xì)胞功能具有積極的作用，能夠增加機(jī)體胰島素敏感性、降低血糖水平[4-6]。

1 運(yùn)動(dòng)保護(hù)胰島β細(xì)胞功能

1.1 有效預(yù)防肥胖個(gè)體向糖尿病發(fā)展 有學(xué)者對(duì)去卵巢肥胖大鼠進(jìn)行8周的跑步干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能夠有效減輕大鼠的胰島素抵抗，抑制胰島細(xì)胞增生、肥大，這一作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)氨基葡萄糖水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的[7]。而具有糖尿病傾向的OLETF大鼠，給予有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合羅格列酮治療28周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與羅格列酮組相比，聯(lián)合干預(yù)組能有效降低體重及避免脂肪累積，單純運(yùn)動(dòng)和聯(lián)合干預(yù)組更易保持苗條的身形。病理顯示，與單純一種方式干預(yù)相比，有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合羅格利酮治療更好的避免了胰島形態(tài)的破壞，改善胰島對(duì)葡萄糖的耐受能力[8]。McPherson等[9]對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖雄性小鼠進(jìn)行干預(yù)，僅給予運(yùn)動(dòng)鍛煉治療，總療程為18周。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)的雄性小鼠，其子代肥胖幾率顯著下降，肌肉組織增多，體內(nèi)游離脂肪酸減少，胰腺microRNAs的表達(dá)得到改善。

1.2 保護(hù)糖尿病個(gè)體胰島β細(xì)胞功能 糖尿病早期，胰島代償性分泌大量胰島素，以維持正常血糖。有學(xué)者以糖尿病早期kkay小鼠為實(shí)驗(yàn)組，C57BL/6J小鼠為對(duì)照組。前期以高脂飲食喂養(yǎng)2周，在小鼠7周齡時(shí)，實(shí)驗(yàn)組小鼠分為高脂喂養(yǎng)組、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑組及運(yùn)動(dòng)組，對(duì)照組給予常規(guī)飼料，干預(yù)時(shí)間為8周。15周齡時(shí)高脂喂養(yǎng)組kkay小鼠自然發(fā)展為糖尿病，運(yùn)動(dòng)組及DPP-4抑制劑組小鼠與對(duì)照組一樣，無(wú)一例發(fā)展為糖尿病，且小鼠血糖、體重、胰島形態(tài)及體積均優(yōu)于糖尿病小鼠[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，能夠有效降低糖尿病個(gè)體血糖，同時(shí)改善胰島β細(xì)胞功能。有研究觀察有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病小鼠代謝的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠體重和血清葡萄糖水平顯著改善，同時(shí)運(yùn)動(dòng)能夠降低血脂水平，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島β細(xì)胞功能，這一作用可能通過(guò)降低血清炎性因子水平、減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)[11]。對(duì)Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠給予6周的自主跑步運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠阻止ZDF大鼠糖尿病的發(fā)展，其可能通過(guò)減輕大鼠胰島素抵抗，增加β細(xì)胞內(nèi)外的胰島素敏感性來(lái)預(yù)防糖尿病[12]。

對(duì)1型糖尿病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后小鼠炎性因子水平下降，胰島細(xì)胞數(shù)量有所增加[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病小鼠在給予6周轉(zhuǎn)籠訓(xùn)練后，與對(duì)照組相比，胰島的密度、形態(tài)、β細(xì)胞數(shù)量均有明顯提升，提示運(yùn)動(dòng)能夠改善1型糖尿病小鼠胰島素分泌功能[14]。

1.3 增強(qiáng)正常個(gè)體胰島β細(xì)胞功能 運(yùn)動(dòng)除了阻止肥胖個(gè)體向糖尿病轉(zhuǎn)化、保護(hù)已發(fā)生糖尿病個(gè)體胰島功能以外，對(duì)于正常個(gè)體，也能夠有效改善胰島β細(xì)胞功能。有學(xué)者對(duì)非糖尿病Wistar大鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)觀察。大鼠被隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)組和靜坐組，其中運(yùn)動(dòng)組每日跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)1 h，每周運(yùn)動(dòng)5 d。分別在6、9及12周分離大鼠胰島檢測(cè)其分泌功能。結(jié)果顯示，與靜坐組大鼠相比，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)不僅能夠有效促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，還能夠增加外周組織胰島素敏感性[15]。一項(xiàng)針對(duì)健康大鼠的研究，觀察中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的長(zhǎng)期跑步運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島形態(tài)和功能的影響。為期8周，結(jié)果提示，中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)胰島細(xì)胞形態(tài)具有重要影響，適度的運(yùn)動(dòng)能夠增加胰島內(nèi)胰島β細(xì)胞的數(shù)量[16]。

2 運(yùn)動(dòng)保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用機(jī)制

運(yùn)動(dòng)能夠有效改善體內(nèi)血糖、糖化血紅蛋白水平，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素敏感性[17-18]。其作用機(jī)制可能包括以下幾個(gè)方面。

2.1 促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，增加胰島素分泌，減少其凋亡 研究顯示，經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉后，胰島的形態(tài)可以明顯改善，胰島整體結(jié)構(gòu)趨于完整、規(guī)則，胰島內(nèi)細(xì)胞界限清晰，細(xì)胞密度和分布接近正常，同時(shí)能夠增加β細(xì)胞數(shù)量，減少β細(xì)胞凋亡，增生肥大的β細(xì)胞也能基本恢復(fù)正常[19]。運(yùn)動(dòng)對(duì)于β細(xì)胞的作用，不是增加細(xì)胞內(nèi)胰島素的存儲(chǔ)，而是通過(guò)提高β細(xì)胞的數(shù)量，抑制其代償性增生、肥大而實(shí)現(xiàn)[20]。Nieuwoudt等[21]對(duì)12例久坐不動(dòng)的2型糖尿病患者進(jìn)行觀察，患者每周高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)3次，每次10～20 min。運(yùn)動(dòng)前、后分別檢測(cè)患者的葡萄糖耐量，結(jié)果提示經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉，患者的β細(xì)胞功能明顯提升，胰島素分泌增加。

2.2 改善血清及β細(xì)胞氧化應(yīng)激 糖尿病時(shí)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，可表現(xiàn)為體內(nèi)活性氧的生物活性增強(qiáng)，而機(jī)體抗氧化防御機(jī)制下降，二者失去平衡，從而造成組織損傷[22]。運(yùn)動(dòng)能夠減少體內(nèi)氧自由基形成，促進(jìn)其降解[23]。其臨床效果同運(yùn)動(dòng)的形式、強(qiáng)度、時(shí)間有關(guān)。運(yùn)動(dòng)通過(guò)緩解血清及組織內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少β細(xì)胞損傷。

2.3 改善胰島素抵抗 規(guī)律的身體鍛煉可以減輕胰島素抵抗，并有助于保持胰島細(xì)胞的質(zhì)量。運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)對(duì)脂代謝相關(guān)因子(如脂肪酸等)的調(diào)控，降低血脂水平，改善胰島素敏感性[24]；通過(guò)下調(diào)肥胖個(gè)體的瘦素水平，促進(jìn)能量消耗，減輕體重，調(diào)控?cái)z食等，增加胰島素敏感性，減輕抵抗[25]；作用于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4，促進(jìn)脂肪和骨骼肌的葡萄糖代謝，從而降低血糖，改善胰島素抵抗[26]；增加組織中胰島素受體的數(shù)目，增強(qiáng)與受體的親和力，從而緩解周圍組織的胰島素抵抗[27]。一項(xiàng)隨機(jī)交叉研究，觀察強(qiáng)制站立行走代替久坐對(duì)2型糖尿病患者的影響，共納入19例長(zhǎng)期久坐的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為久坐組、運(yùn)動(dòng)組、少坐組和步行組，4～5 d后比較其各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)打破久坐、站立和強(qiáng)制行走可有效地改善24 h血糖水平，同時(shí)增加機(jī)體的胰島素敏感性[28]。

2.4 提高胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平 大量針對(duì)GLP-1的研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠增加GLP-1的表達(dá)和分泌。健康人在運(yùn)動(dòng)以后，血清GLP-1濃度明顯上升[29]。同樣對(duì)于2型糖尿病患者，高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以使體內(nèi)GLP-1濃度明顯增加[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，4周的有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉，能夠使肥胖的青少年體重減輕，并提升其體內(nèi)GLP-1水平[31]。

2.5 減輕炎性反應(yīng)，降低炎性因子 對(duì)于動(dòng)物和人體的研究均發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉能夠降低體內(nèi)炎性因子水平，有效改善機(jī)體炎性狀態(tài)[32]。Paula等[33]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論人體還是動(dòng)物，通過(guò)8周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，損傷β細(xì)胞功能的炎性因子(白細(xì)胞介素-1β、干擾素-γ)均明顯下降，細(xì)胞功能得以緩解。

3 運(yùn)動(dòng)形式的選擇

對(duì)于糖尿病個(gè)體而言，有氧運(yùn)動(dòng)和無(wú)氧運(yùn)動(dòng)都可以作為運(yùn)動(dòng)的鍛煉形式[34]。有氧運(yùn)動(dòng)是指人體在氧氣充分供應(yīng)的情況下進(jìn)行體育鍛煉，即在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，人體需求的氧氣量和吸入的氧氣量相等，以達(dá)到生理平衡[35]。這類運(yùn)動(dòng)往往強(qiáng)調(diào)低速且富有韻律，運(yùn)動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)，一般在30 min以上，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可達(dá)到中等或中上等。糖尿病患者常采用的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目包括步行、慢跑、游泳、騎車、打拳等[36]。無(wú)氧運(yùn)動(dòng)是相對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)而言，是指人體肌肉在無(wú)氧功能代謝狀態(tài)下進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)。這類運(yùn)動(dòng)往往負(fù)荷強(qiáng)度高、瞬時(shí)性強(qiáng)，難以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，疲勞消除時(shí)間亦久[37]。糖尿病患者可選擇的運(yùn)動(dòng)類型有短跑、跳高、舉重、俯臥撐等[38]。運(yùn)動(dòng)形式的選擇需要根據(jù)自身?xiàng)l件，量力而行。長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖或糖尿病患者代謝有積極的作用。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病個(gè)體的胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用。無(wú)論是對(duì)于胰島細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)，還是功能，均具有良性影響。運(yùn)動(dòng)通過(guò)糾正機(jī)體胰島素分泌異常，充分發(fā)揮胰島素的降糖效能，提高外周組織攝取及利用葡萄糖。因此，運(yùn)動(dòng)作為簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的糖尿病干預(yù)方式，值得進(jìn)一步推廣。