1例假性甲狀旁腺功能減退癥與GNAS基因突變

周希 楊治芳

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 330006

假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHP)是一種罕見的異質(zhì)性疾病，具有家族遺傳傾向，其特征是由于對(duì)靶器官中的甲狀旁腺激素(PTH)的抗性而導(dǎo)致的低鈣血癥和高磷血癥[1]。PHP有3種形式，即PHP-1、PHP-2和偽假甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。基于Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良(AHO)的存在與否，PHP-1進(jìn)一步分為3種不同亞型(1a、1b和1c)，PHP-1a和PHP-1c都顯示AHO的功能，但PHP-1b沒(méi)有，PHP-1a與PHP-1c的區(qū)別在于它含有編碼鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(Gsα)的基因中的失活突變。本文通過(guò)臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)分析，報(bào)道1例PHP家系。

1 病例介紹

病例1，患者為女性，21歲，因無(wú)月經(jīng)來(lái)潮就診于外院，診斷“甲狀腺功能減退癥”，給予左甲狀腺素鈉片(25 μg qd)，癥狀未見好轉(zhuǎn)，遂就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診?；颊呒覍僭V患者8歲時(shí)有過(guò)四肢抽搐現(xiàn)象，與癲癇發(fā)作癥狀相似。既往史：否認(rèn)類固醇激素使用史。個(gè)人史：足月順產(chǎn)。查體：身高126 cm，體重41.5 kg，體重指數(shù)：26.14 kg/m2。反應(yīng)稍遲鈍、臉圓、頸短、甲狀腺未觸及腫大、雙肺呼吸音清、未聞及干濕性啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。乳腺可見發(fā)育，腋毛缺失，陰毛缺如，大陰唇見幼兒外觀，雙手伸開時(shí)見兩掌骨第Ⅳ掌骨遠(yuǎn)端凹陷(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：患者血生化及相關(guān)激素水平見表1。影像學(xué)檢查：X線示：左手三角骨、豆?fàn)罟?、鉤狀骨形態(tài)不規(guī)則，骨質(zhì)密度不均勻增加，邊緣模糊(圖2)。婦科B超：子宮大小正常，左側(cè)卵巢大小2.6 cm×2.2 cm×1.8 cm，右側(cè)卵巢大小2.6 cm×2.0 cm×1.3 cm。染色體:46，XX。

表1 病例1及病例2相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果

注：PTH：甲狀旁腺激素；Ca：鈣；P：磷；LH2：血清促黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；TSTO：睪酮；sTSH：高敏促甲狀腺激素；Anti-TG：抗甲狀腺球蛋白抗體；Anti-TPO：抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體

病例2，患者為男性，11歲，為病例1的弟弟，因生長(zhǎng)遲緩入院。既往史：否認(rèn)類固醇激素使用史。個(gè)人史：足月順產(chǎn)。查體：身高129 cm，體重：32 kg，體重指數(shù)：19.2 kg/m2，智力正常、視力差、臉圓、頸短、甲狀腺未觸及腫大、雙肺呼吸音清、未聞及干濕性啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。外生殖器：無(wú)陰毛，睪丸容積：左側(cè)4 cm，右側(cè)4 cm，質(zhì)軟，未觸及腫物，陰囊未見色素沉著，附睪未觸及腫大。握拳時(shí)見兩掌骨第Ⅳ掌骨遠(yuǎn)端凹陷(圖3)。實(shí)驗(yàn)室檢查：患者血生化及相關(guān)激素水平詳見表1。影像學(xué)檢查：X線示：左手第4掌骨短小，擬為先天性發(fā)育異常(圖4)。頭顱MRI：雙側(cè)額葉及基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性高密度影，結(jié)合病史，擬為轉(zhuǎn)移性鈣化灶(圖5)。甲狀腺彩色超聲：甲狀腺?gòu)浡圆∽?；雙側(cè)葉甲狀腺結(jié)節(jié)。考慮甲狀腺結(jié)節(jié)可能(T1-RADS 3類)。

兩患者父親：身高160 cm，智力正常，查體未見異常。兩患者母親：身高136 cm，臉圓，孕5產(chǎn)2，家族遺傳系譜見圖6。

檢測(cè)病例2的鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白刺激多肽(GNAS)基因發(fā)現(xiàn)c.2522delT(編碼區(qū)2522號(hào)核苷酸T缺失)，該變異導(dǎo)致從第842位Arg開始的氨基酸合成發(fā)生改變，并在改變后第5個(gè)氨基酸終止(p.Arg842AlafsTer5)。同樣，病例1及其母親GNAS基因8號(hào)外顯子密碼子2522上都缺失一個(gè)堿基T，均造成移碼突變(p.Arg842AlafsTer5)，而病例1父親檢測(cè)結(jié)果無(wú)異常(圖7)。

根據(jù)病例1及病例2的典型臨床表現(xiàn)：(1)臉圓，體態(tài)矮胖，發(fā)育異常，智力發(fā)育遲緩，對(duì)稱性第4掌骨縮短。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查低鈣、高磷血癥、高PTH。(3)影像學(xué)特征。(4)基因突變系列分析結(jié)果。診斷為PHP。

由于目前并無(wú)針對(duì)病因治療的具體措施，主要是控制癥狀，使血鈣接近正?；蛘＃瑴p少并發(fā)癥的發(fā)生。故給予補(bǔ)鈣及左甲狀腺素治療，2個(gè)月后隨訪結(jié)果見表2。

表2 病例1及病例2在2個(gè)月后隨訪的結(jié)果

注：PTH：甲狀旁腺激素；Ca：鈣；P：磷；sTSH：高敏促甲狀腺激素

2 討論

PHP是第一種激素抵抗綜合征，其特征在于低鈣血癥、高磷血癥、PTH水平升高和AHO。AHO的臨床特征是肥胖、圓臉、身材矮小、短指、皮下骨化和智力低下。PHP-1a的特征是靶器官對(duì)PTH的抵抗和AHO的特征，而PHP-1b經(jīng)典表現(xiàn)為激素抵抗僅限于沒(méi)有AHO征象的PTH[2]。PHP-1a由GNAS基因顯性突變引起，GNAS是染色體20q13.3上復(fù)雜印跡基因座的一部分，Gsα由GNAS的外顯子1～13編碼。GNAS突變的母系遺傳導(dǎo)致PHP-1a，而相同突變的父系遺傳導(dǎo)致PPHP，其中可見AHO的特征但不存在激素抗性[3]。

本文病例1及病例2均有明顯的AHO特征，且母系遺傳特點(diǎn)明顯，而其父親未見病變，符合PHP-1a型。Hanna等[4]研究提出，早發(fā)性肥胖是GNAS改變的特征，表明Gsα降低表達(dá)是一個(gè)促成因素，而生長(zhǎng)板(可能還有其他組織)中的Gsα單倍體不足，可能是PHP-1a患者出生時(shí)輕度生長(zhǎng)受限的原因。病例1及病例2均存在TSH、甲狀腺抗體水平升高，病例2甲狀腺彩色超聲示甲狀腺?gòu)浡圆∽?，考慮存在甲狀腺自身免疫。在PHP-1a、PHP-1c中，除PTH抗性外，甲狀腺功能減退癥、生長(zhǎng)激素缺乏癥和性腺功能減退癥也可反映靶器官對(duì)TSH、生長(zhǎng)激素釋放激素和促性腺激素的抵抗，考慮可能與有共同Gsα耦聯(lián)的受體有關(guān)[5-7]。研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退癥是最早提示PHP-1a的特征之一，并且存在于70%的PHP-1a病例中[8]。Femandez-Rebollo等[9]表明，大多數(shù)PHP-1a患者具有抗性，通常是輕微的，并且在兒童期或青春期表現(xiàn)出來(lái)，通常缺乏甲狀腺腫和甲狀腺自身抗體。Balavoine等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PHP患者中存在甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體。既往有研究提出，甲狀腺自身抗體存在于10%～20%的女性中，并且TSH增加抗體自身免疫性[11]。尚未闡明PHP-1a導(dǎo)致甲狀腺功能減退癥的機(jī)制。治療是給予左甲狀腺素以達(dá)到正常的TSH水平。病例1因無(wú)月經(jīng)來(lái)潮就診，既往有低鈣抽搐病史，診斷為“甲狀腺功能減退癥”，并補(bǔ)充左甲狀腺素，檢查示患者LH2偏高值，雌激素低下。性腺功能減退癥表現(xiàn)在PHP-1a患者中也很常見，這些患者存在青春期延遲或性成熟不全，女性患者通常出現(xiàn)月經(jīng)異常，如原發(fā)性閉經(jīng)/月經(jīng)稀發(fā)，有時(shí)還有不孕癥[12]。因此，PHP-1a可能與甲狀腺功能減退癥混淆，因?yàn)檫@兩種疾病都可表現(xiàn)為身材矮小、肥胖和月經(jīng)紊亂。另外，也應(yīng)與癲癇、矮小癥相鑒別。本研究通過(guò)GNAS基因檢查，發(fā)現(xiàn)GNAS基因外顯子8中堿基缺失c.2522delT(編碼區(qū)2522號(hào)核苷酸T缺失)，造成移碼突變，導(dǎo)致突變等位基因中的過(guò)早終止密碼子，從而產(chǎn)生截短的非功能性蛋白質(zhì)。該變異的致病性尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，為一新的突變。迄今為止，已報(bào)道超過(guò)400種失活的GNAS突變，包括移碼、錯(cuò)義、無(wú)義、剪接位點(diǎn)突變、框內(nèi)缺失或插入，以及全部或部分基因缺失[13]。描述的所有突變中約20%的熱點(diǎn)突變?cè)谕怙@子7中[14]。既往有過(guò)類似報(bào)道，Rickard和Wilson[15]曾對(duì)1例AHO患者研究發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)含子7剪接受體位點(diǎn)的突變，導(dǎo)致外顯子8單個(gè)G核苷酸(c.586delG)的缺失、移碼，使得外顯子8中的過(guò)早蛋白質(zhì)截短。

PHP發(fā)病罕見，危害大，獲得正確的分子診斷也可能是困難且耗時(shí)的。對(duì)患者狀態(tài)進(jìn)行分析有助于規(guī)劃適當(dāng)?shù)男睦頊y(cè)試和制定隨后的特定治療。此外，因PHP是常染色體遺傳性疾病，對(duì)于已經(jīng)確診為PHP的患者在孕育第3代時(shí)提前進(jìn)行受精卵篩查，對(duì)孕育健康下一代有非常重要的意義。