術(shù)前低PSA的Gleason 8～10分前列腺癌患者臨床特點(diǎn)

徐耀宗，顧 曉，王 飛，欒 陽(yáng)，盧圣銘，黃天寶，丁雪飛

1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044；

2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院泌尿外科，江蘇 揚(yáng)州 225001

前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）作為前列腺癌篩查指標(biāo)已在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，其水平高低在篩選合適穿刺患者、已確診患者治療方式抉擇和已接受相關(guān)治療患者預(yù)后評(píng)價(jià)等方面仍是臨床泌尿外科醫(yī)師的重要參考指標(biāo)。然而，PSA水平高低并不總能代表前列腺癌患者的惡性程度。有研究［1］表明，臨床上有些病例在診斷為高級(jí)別前列腺癌甚至轉(zhuǎn)移性前列腺癌時(shí)，PSA卻處于很低的水平。國(guó)外研究人員通過對(duì)33例PSA＜10.0 ng/mL的前列腺癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)，其相較于高水平PSA的患者具有相似的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)比例（約為81%）［2］。本研究通過總結(jié)分析江蘇省蘇北人民醫(yī)院2013年1月—2018年1月72例高Gleason評(píng)分前列腺癌患者的臨床資料及根治術(shù)后隨訪情況，探討此類具有術(shù)前低血清PSA的高Gleason評(píng)分前列腺癌患者的臨床特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 患者資料

收集2013年1月—2018年1月江蘇省蘇北人民醫(yī)院收治的72例接受前列腺癌根治術(shù)的高Gleason評(píng)分前列腺癌患者的臨床資料。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：①有完整的臨床資料；② 前列腺癌根治術(shù)后癌組織標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為Gleason 8～10分前列腺癌；③無(wú)其他具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征的惡性腫瘤疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全的病例；② 既往規(guī)律服用5-α還原酶抑制劑的患者；③既往曾行雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）、完全性雄激素阻斷治療（complete androgen blockade，CAB）和（或）放療的患者。納入本研究的患者年齡54～82歲，平均69.2歲。術(shù)前血清PSA 0.71～400.64 ng/mL，平均38.38 ng/mL。術(shù)前均于江蘇省蘇北人民醫(yī)院行前列腺穿刺活檢，經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為前列腺癌。臨床分期T2和T3期分別為61例（84.7%）和11例（15.3%）。所有根治手術(shù)均在江蘇省蘇北人民醫(yī)院完成。根治術(shù)后前列腺標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)診斷均為Gleason 8～10分前列腺癌，有3例診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌，其中2例患者PSA＜4.0 ng/mL，另1例患者PSA＞20.0 ng/mL。依據(jù)患者術(shù)前血清PSA水平分為4組：A組＜4.0 ng/mL（9例）、B組4.0～10.0 ng/mL（12例）、C組10.0～20.0 ng/mL（15例）和D組＞20.0 ng/mL（36例）。4組中Gleason 8分與9～10分患者比例見表1。4組患者的臨床資料見表2。

表1 4組Gleason 8分與9～10分患者人數(shù)Tab.1 The number of patients with Gleason score 8 and 9-10 in 4 groups

表2 4組患者的臨床資料Tab.2 Clinical data of in patients 4 groups

1.2 手術(shù)情況

72例患者均經(jīng)腹膜外途徑行腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，并行淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃髂內(nèi)、髂外及閉孔淋巴結(jié)，對(duì)于術(shù)前評(píng)估及術(shù)中探查可保留血管神經(jīng)束的患者采用筋膜內(nèi)或筋膜間2種方法予以保留；術(shù)中應(yīng)用3-0縫線全層間斷或連續(xù)縫合膀胱頸與尿道內(nèi)口，術(shù)后留置22F導(dǎo)尿管。

1.3 收集指標(biāo)

患者術(shù)后標(biāo)本經(jīng)江蘇省蘇北人民醫(yī)院常規(guī)病理學(xué)檢查，收集總結(jié)切緣陽(yáng)性、精囊侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。根治術(shù)后患者定期于江蘇省蘇北人民醫(yī)院門診復(fù)查PSA水平，以連續(xù)兩次PSA測(cè)定＞0.2 ng/mL為生化復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)［3］，計(jì)算患者無(wú)生化復(fù)發(fā)天數(shù)（biochemical progression-free day，bPFD）并記錄。患者死亡情況通過電話隨訪及社區(qū)人口管理中心死亡資料確認(rèn)，統(tǒng)計(jì)具體死亡人數(shù)及死亡原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。組間年齡、隨訪時(shí)間、PFD使用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用最小顯著差別（least significant difference，LSD）法；組間臨床病理學(xué)特征采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)；前列腺癌特異性死亡（prostate cancer-specific death，PCSD）使用Kaplan-Meier生存分析，生存曲線間比較使用logrank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

A組與其余3組相比，年齡、隨訪時(shí)間、切緣陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。A組與B、C兩組相比，精囊侵犯、PFD的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但A組與D組相比，精囊侵犯、PFD的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4組患者的生存曲線見圖1。各組總生存期（overall survival，OS）及l(fā)og-rank檢驗(yàn)結(jié)果比較見表4。4組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中A組相較于B組在隨訪時(shí)間內(nèi)生存狀況更差，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.092），A組與C、D兩組的生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 組間各指標(biāo)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析P值匯總Tab.3 Statistical analysis of P values among the groups

圖1 4組患者Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves in 4 groups

表4 各組生存曲線log-rank檢驗(yàn)結(jié)果及OS比較Tab.4 Results of log-rank test of survival curves and OS comparison between groups

3 討 論

前列腺癌發(fā)病率存在地域和種族差異，是歐美男性中發(fā)病率第1位、病死率第2位的惡性腫瘤［4］。近10年來(lái)，中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率迅速上升，已是中國(guó)男性腫瘤中發(fā)病率第6位的惡性腫瘤［5］。目前絕大部分臨床醫(yī)師，特別是非泌尿外科專科醫(yī)師認(rèn)為前列腺癌與PSA的關(guān)系應(yīng)呈正相關(guān)，研究［6］也表明，在正常成年男性中，血清PSA水平低于4.0 ng/mL，但前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌可破壞正常的前列腺腺管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)PSA水平升高。此外，流行病學(xué)研究［7］指出，血清PSA水平和血清PSA水平變化與前列腺癌發(fā)展危險(xiǎn)性的增加相關(guān)，血清高水平PSA預(yù)示著高級(jí)別病理學(xué)分級(jí)，并且伴隨著更高的臨床風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后。因而，具備高水平PSA的患者更能讓臨床醫(yī)師警惕，從而采取更加積極的治療措施，但對(duì)于低水平PSA（＜4.0 ng/mL）的患者按照指南標(biāo)準(zhǔn)極小可能行前列腺活檢。同樣在社區(qū)篩查中，低水平PSA往往提示前列腺癌罹患風(fēng)險(xiǎn)極小，因此這些人群往往也未行直腸指檢，常導(dǎo)致這些腫瘤在確診時(shí)已處于晚期。

但是臨床實(shí)踐中泌尿外科醫(yī)師會(huì)發(fā)現(xiàn)部分患者呈現(xiàn)為低PSA高Gleason評(píng)分的前列腺癌特殊疾病狀態(tài)，并且有研究［8］表明，多達(dá)10%的前列腺癌僅產(chǎn)生少量PSA。然而，由于術(shù)前低血清PSA的高Gleason評(píng)分前列腺癌患者少見，他們的臨床預(yù)后往往會(huì)被更常見的高血清PSA的高Gleason評(píng)分患者的結(jié)局所掩蓋。本研究回顧性分析江蘇省蘇北人民醫(yī)院臨床資料后發(fā)現(xiàn)，在高Gleason評(píng)分前列腺癌中，具有低血清PSA的患者是一類特殊的攻擊性強(qiáng)的癌癥亞群。這類群體相較于PSA處于4.0～20.0 ng/mL的群體更容易有精囊侵犯、術(shù)后生化復(fù)發(fā)快和PCSD例數(shù)高的風(fēng)險(xiǎn)，這種反?，F(xiàn)象倒是同具有極高PSA水平的患者的預(yù)后類似。

國(guó)外研究曾報(bào)道過PSA＜2.5 ng/mL的高Gleason評(píng)分前列腺癌患者更容易生化復(fù)發(fā)［9］，然而關(guān)于具有這些特征患者的生存預(yù)后卻鮮有報(bào)道。近年來(lái)對(duì)于這類特殊疾病群體越來(lái)越受到國(guó)外研究者的重視，Mcguire等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在高Gleason評(píng)分前列腺癌患者中有一部分腫瘤因?yàn)榉只顑H產(chǎn)生少量PSA，而且分析發(fā)現(xiàn)這些低PSA的高Gleason評(píng)分腫瘤比具有高PSA、高Gleason評(píng)分的腫瘤預(yù)后差，PFD短，PCSD例數(shù)多。Mahal等［11］同樣指出，低PSA的高Gleason評(píng)分前列腺癌患者擁有前列腺癌死亡的高風(fēng)險(xiǎn)，而且他們認(rèn)為其預(yù)后差可能是由于對(duì)ADT不敏感，原因是這類患者可能表達(dá)相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白并具有小細(xì)胞分化特征，但仍需足夠臨床證據(jù)來(lái)支撐這一觀點(diǎn)。此外，Wang等［12］通過分析高Gleason評(píng)分轉(zhuǎn)移前列腺癌發(fā)現(xiàn)，PAS水平低于＜4.0 ng/mL時(shí)更容易處于T4期疾病分期，且內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高及PCSD例數(shù)多。因而，通過與這些研究報(bào)道對(duì)比，本研究分析得出的結(jié)果與其一致，這也提示低PSA的高Gleason評(píng)分前列腺癌是一種獨(dú)特的致死性強(qiáng)的癌癥亞群。

本研究有兩點(diǎn)重要的臨床意義：①分析結(jié)果表明，目前臨床上PSA作為前列腺癌根治術(shù)后預(yù)后評(píng)價(jià)的工具需要修正，特別是對(duì)于高Gleason評(píng)分前列腺癌患者；② 對(duì)于這類具有低PSA的高Gleason評(píng)分患者經(jīng)目前治療策略未能取得令人滿意的效果，本研究數(shù)據(jù)分析出患者的OS為（29.2±5.9）個(gè)月，因而其治療方式值得商榷。

目前關(guān)于這類腫瘤患者預(yù)后差的假設(shè)是其具有神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)特征，因而從內(nèi)分泌治療中獲益良多。國(guó)外研究人員依據(jù)在局部高危疾病中隨機(jī)加入化療獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)為，提前加入化療可使這類病患獲益更多［13］，這或許可以為這類患者尋求新的治療模式提供研究方向。根據(jù)江蘇省蘇北人民醫(yī)院病理學(xué)檢查結(jié)果，72例患者中檢出3例神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中2例患者PSA＜4.0 ng/mL，另1例患者PSA＞20.0 ng/mL，檢出比例較低，與文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)內(nèi)分泌癌初診檢出率2%大致相同［14］。但國(guó)外研究認(rèn)為，活檢標(biāo)本及根治標(biāo)本常規(guī)檢測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)特征敏感性低［15］，因而對(duì)于這類患者預(yù)后差的“神經(jīng)內(nèi)分泌分化”假設(shè)臨床證據(jù)仍然缺乏，我們認(rèn)為通過目前常規(guī)病理學(xué)檢查技術(shù)不能解決這個(gè)問題，考慮到前列腺癌是混合型異質(zhì)性明確的一種癌癥［16］，造成其預(yù)后差的是致死性的神經(jīng)內(nèi)分泌分化部分還是大部分的具有常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌，抑或是不同PSA分組中局部神經(jīng)內(nèi)分泌分化表達(dá)情況的差異尚未可知。在局限性前列腺癌病理學(xué)環(huán)境下，隨著神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象比例的增加，前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌樣細(xì)胞增多，而神經(jīng)內(nèi)分泌樣細(xì)胞缺乏雄激素受體和PSA，這又成為其對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥的因素，因而往往伴隨著不良的預(yù)后。我們認(rèn)為，穿刺及術(shù)后根治標(biāo)本常規(guī)切片有損前列腺標(biāo)本的完整性，且隨機(jī)性比較大，無(wú)法明確前列腺癌中的局部神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象，因而需要一種更加準(zhǔn)確的手段來(lái)評(píng)判，或許前列腺大組織切片技術(shù)對(duì)明確診斷有所幫助，該技術(shù)可保持前列腺標(biāo)本的完整性，更加準(zhǔn)確地評(píng)判根治術(shù)后前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，為目前假設(shè)提供更多的臨床證據(jù)，從而為患者進(jìn)一步治療策略提供支持。

綜上所述，低PSA的高Gleason評(píng)分前列腺癌患者是前列腺癌中的一種獨(dú)特的極具侵略性的疾病亞群，由江蘇省蘇北人民醫(yī)院資料分析可知，在PSA水平＜4.0 ng/mL時(shí)，在根治術(shù)后標(biāo)本中精囊侵犯檢出率高，術(shù)后生化復(fù)發(fā)快，前列腺癌特異性死亡率高。對(duì)于這類病患臨床醫(yī)師應(yīng)予以重視，不該以常規(guī)思維慣性認(rèn)為其PSA低，臨床風(fēng)險(xiǎn)便小，應(yīng)該更積極地調(diào)整治療策略，爭(zhēng)取給此類患者帶來(lái)更多的生存獲益。此類患者預(yù)后更差的原因是否是因?yàn)榫哂猩窠?jīng)內(nèi)分泌特征還需更多證據(jù)支持，此外，提前加入化療能否給患者帶來(lái)更多的獲益也需臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。