英夫利西單抗治療重癥和(或)難治性神經(jīng)白塞病的療效及安全性

劉金晶，侯云霞，張莉，吳迪，彭琳一，吳嬋媛，楊云嬌，張上珠，周佳鑫，鄭文潔，曾小峰

白塞病(Beh?et’ Disease，BD)是一種以皮膚黏膜、眼部、關(guān)節(jié)、血管、胃腸道以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累的慢性血管炎疾病。神經(jīng)白塞病(neuro-Beh?et’ disease，NBD)是BD相對少見的一種嚴重并發(fā)癥，目前將NBD分為腦實質(zhì)受累(parenchymal neuro-Beh?et’ disease, pNBD)、非實質(zhì)受累(non-parenchymal neuro-Beh?et’ disease，non-pNBD)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累，pNBD較non-pNBD預后差。NBD治療以大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，約25%的NBD患者會遺留中到重度殘疾，從NBD發(fā)病到出現(xiàn)死亡的中位時間是73個月[1]。有研究表明，TNF-α抑制劑治療NBD有效[2-5]，且2014年國際共識推薦TNF-α抑制劑可作為pNBD的二線治療[6]。本文對應用英夫利西單抗(infliximab, IFX)治療10例重癥和(或)難治性NBD患者臨床資料進行回顧性分析，以期對難治性NBD的治療提供一定經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析2016年1月到2019年12月在北京協(xié)和醫(yī)院接受IFX治療的10例重癥和(或)難治性NBD患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、影像學資料、實驗室檢查、IFX治療前后用藥及結(jié)局等資料。所有患者均符合2014年白塞病國際研究組診斷標準(ICBD)[7]。NBD診斷符合2014年NBD國際共識[6]。改良Rankin評分用于NBD功能狀態(tài)評估，Rankin≥3分為重癥NBD[1]。

1.2 療效定義

完全緩解：IFX治療12月后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和影像學病變完全消失；部分緩解：IFX治療12月后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和影像學改變較前好轉(zhuǎn)和(或)糖皮質(zhì)激素劑量減少50%以上[4]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入10例NBD患者(男性8例，女性2例)，平均年齡(38.6±9.81)歲，BD起病年齡(27.8±10.80)歲，中位病程71.5(41, 260)月，NBD起病年齡(36.8±8.93)歲，BD起病至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中位時間4(3, 25)年。

10例患者除神經(jīng)系統(tǒng)病變外，病程中有復發(fā)性口腔潰瘍者10例，外陰潰瘍6例，皮膚病變5例(其中毛囊炎4例，下肢結(jié)節(jié)性紅斑2例)，關(guān)節(jié)炎1例，BD葡萄膜炎(BD uveitis, BDU)4例(均為雙眼全葡萄膜炎，1例同時并發(fā)右眼視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞)，血管病變1例(下肢深靜脈血栓史)，腸道潰瘍2例。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)

10例患者均為腦實質(zhì)受累，8例(80%)存在多發(fā)病灶，大腦半球病變8例次(80%)，腦干病變8例次(80%)，脊髓病變3例次(占30%，均存在頸髓受累，2例同時并發(fā)胸髓受累)，小腦和間腦病變各2例次(20%)。同時存在腦干、大腦半球受累6例次(60%)。臨床表現(xiàn)主要為精神行為異常(40%)、飲水嗆咳(40%)、記憶力減退(30%)、構(gòu)音障礙(30%)、共濟失調(diào)(30%)、尿便障礙(30%)、錐體束征陽性(20%)、吞咽困難(20%)以及癲癇發(fā)作、頭痛、頭暈、肢體無力等(表1)。

10例NBD患者腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)檢查，5例(50%)患者CSF壓力升高；7例(70%)細胞數(shù)升高，9例(90%)蛋白升高，6例(60%)細胞學檢查異常提示淋巴細胞為主的炎癥。NBD起病時Rankin評分為(4.1±0.88)分，均為重癥NBD。

2.3 既往治療、IFX指征、IFX聯(lián)合治療

10例患者均為實質(zhì)受累NBD，伴發(fā)活動性眼炎和活動性腸道潰瘍各1例。應用IFX劑量為3～5 mg/kg，第0、2、6周(誘導期)及隨后每隔8周(維持期)靜脈輸注給藥。

4例既往外院明確診斷NBD(病例1～4)，其中2例為病程慢性進展，另2例為慢性病程急性加重。經(jīng)甲潑尼龍0.5～1.0 g/d沖擊治療3～5 d(1例多次沖擊)，序貫大劑量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)[相當于潑尼松1 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)治療，且1例曾聯(lián)合托珠單抗治療(每月3次，每次8 mg/kg)，神經(jīng)系統(tǒng)病情仍未得到有效控制，遂加用IFX聯(lián)合免疫抑制劑。

另外6例NBD患者中2例(病例5～6)既往未規(guī)律治療；病例7曾因胃腸道多發(fā)潰瘍應用GCs聯(lián)合CTX、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、沙利度胺(thalidomide, THD)等治療，腸潰瘍愈合，后出現(xiàn)NBD表現(xiàn)；病例8和9既往因BDU應用GCs聯(lián)合環(huán)孢素(cyclosporin A, CsA)，維持治療中新發(fā)NBD。病例10既往為BD皮膚黏膜受累、BDU，長期應用GCs，間斷應用MTX/來氟米特(leflunomide，LEF),孕5月初發(fā)NBD表現(xiàn)，雙下肢無力進行性加重至不能行走，同時伴有低熱，MRI提示多發(fā)病灶(頸髓、胸髓、顱內(nèi))，予甲潑尼龍250 mg/d(5 d)后序貫GCs口服并逐漸減量，分娩后再次予甲潑尼龍500 mg/d(5 d)聯(lián)合IVIG、CTX治療，下肢肌力稍改善，2月后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀再次加重，完全臥床，并出現(xiàn)直腸潰瘍，再次甲潑尼龍1 g/d(3 d)。上述6例患者均在大劑量GCs[相當于潑尼松1 mg/(kg·d)]聯(lián)合CTX治療基礎上加用IFX，2例患者因CTX不良反應(病例6肝損、病例9神經(jīng)源性膀胱)而更換為硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)維持治療(表1)。

2.4 IFX療效、安全性、隨訪

10例患者應用IFX中位療程6(1, 40)月，無明顯輸液反應，所有患者治療前后血常規(guī)及肝腎功能均無明顯異常。9例患者治療有效，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，Rankin評分由用藥前(4.1±0.88)分降至(2.7±1.34)分(P=0.000 5)。且4例(40%)患者影像學病變較前減輕。炎癥指標較治療前顯著下降，中位血沉由16(10,70)mm/h下降至5(1, 13)mm/h(P=0.007)，中位C反應蛋白由7.53(1.86, 60)mg/L降至1.35(0.51, 5.0)mg/L(P=0.005)。此外，患者口腔、外陰潰瘍、皮膚病變、關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、腸道潰瘍均明顯改善。10例患者中2例NBD(病例6和8)起病3月內(nèi)即應用IFX，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復較快，Rankin評分分別從3分降到0分，4分降到2分，且未再復發(fā)。

僅1例患者臨床改善不明顯，該患者急性起病，多發(fā)腦實質(zhì)受累(大腦半球、腦干、小腦)，Rankin評分5分，外院應用大劑量GCs聯(lián)合CTX[因肝損將CTX更換為嗎替麥考酚酯(mycopheno-late mofetil, MMF)]及托珠單抗，療效欠佳，新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶，意識障礙，本院改用大劑量GCs聯(lián)合CTX及2程IFX治療后病情無改善，并發(fā)肺部重癥感染、下肢深靜脈血栓及肺栓塞，家屬放棄治療。

中位隨訪時間13(4, 40)月，1例完全緩解，8例部分緩解，2例失訪。隨訪9例規(guī)范使用IFX和/或免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑，潑尼松劑量較前顯著減少，由(60.0±21.73)mg降至(21.25±14.78)mg(P= 0.000 2)。

表1 10例IFX治療NBD患者的臨床特征Table 1 Characteristics of ten NBD patients treated with infliximab

NBD:神經(jīng)白塞??；GCs:糖皮質(zhì)激素； CTX：環(huán)磷酰胺； MTX：甲氨蝶呤；CsA：環(huán)孢素；COL：秋水仙堿；THD：沙利度胺； MMF：嗎替麥考酚酯； HCQ：羥氯喹； AZA：硫唑嘌呤； TCZ：托珠單抗; ICP：腦脊液壓力；WBC：白細胞計數(shù)；CSF-Pro：腦脊液蛋白； ESR:血沉； CRP:C反應蛋白

3 討論

本研究納入10例重癥和(或)難治性NBD患者，8例存在腦實質(zhì)多發(fā)病灶， 5例同時并發(fā)其他重要臟器受累(眼、血管、腸道)，治療難度大，給予大劑量激素、免疫抑制劑聯(lián)合IFX治療。本研究IFX治療NBD的有效率是90%，1例完全緩解，8例部分緩解，中位隨訪時間13(4,40)月，Rankin評分顯著下降，GCs使用劑量與基線相比下降超過50%。

pNBD最常受累的部位是腦干，大腦半球、脊髓、小腦等均可受累[8]。通常表現(xiàn)為亞急性發(fā)作的頭痛(罕見急性發(fā)作)、顱神經(jīng)麻痹、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)、輕度偏癱等癥狀，急性期可伴有中度意識障礙，精神行為異常也可出現(xiàn)在NBD患者中，所以NBD是導致BD致殘、致死的重要原因之一[9]。pNBD腦脊液壓力大多正常，多表現(xiàn)為以中性粒細胞或淋巴細胞為主的慢性炎癥[10]。MRI通常表現(xiàn)為T2加權(quán)像近中線結(jié)構(gòu)的異常高信號[9]。NBD起始治療即需要大劑量GCs聯(lián)合免疫抑制劑，多選擇CTX、AZA或MTX等。當NBD患者以發(fā)熱起病，存在廣泛腦干病變、脊髓受累、膀胱受累、腦膜刺激征，早期病情進展迅速，NBD反復發(fā)作，GCs減量過程中復發(fā)，腦脊液細胞數(shù)升高等情況均提示預后不良[11-12]。2014年NBD國際共識提出，在一線藥物如AZA、MMF、MTX無效或不耐受，以及疾病復發(fā)、出現(xiàn)進展性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或出現(xiàn)系統(tǒng)性受累時，可使用TNF-α抑制劑[6]。2018年EULAR指南也指出TNF-α單克隆抗體應作為重癥或難治性pNBD患者的一線藥物[13]。

以“神經(jīng)白塞病”及“英夫利西單抗”為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫，未見國內(nèi)相關(guān)報道，以“neuro-Beh?et’ disease”及“infliximab”為關(guān)鍵詞檢索PubMed，共收集國外文獻16篇[2, 4-5, 14-27]，并與本研究作一比較(表2)。個案報道11篇，論著5篇，其中2篇為開放性研究，3篇為回顧性研究，IFX治療NBD總體有效率是90%，與本研究有效率相同。IFX起效迅速，2003年意大利報道1例59歲女性NBD患者[17]，GCs聯(lián)合CTX治療無效，應用IFX 5 mg/kg，第1次注射后24 h內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀即得到改善，后復查頭顱MRI病灶完全緩解，且血沉、C反應蛋白降至正常。影像學最快可在2程IFX治療后得到改善[25]。多數(shù)患者在IFX治療6個月后病情均可得到明顯改善，Rankin評分與基線相比顯著下降，GCs使用劑量減少，部分患者可停用激素；為避免病情復發(fā)，療程需維持1年以上[8,10,16]。2016年土耳其報道IFX治療NBD患者15例，13例為pNBD，腦干受累66.7%，大腦受累33.3%，間腦受累13.3%，脊髓受累27%，IFX中位治療時間39個月，所有患者病情均得到改善，同時該研究也提示IFX連續(xù)使用3年可進一步降低NBD復發(fā)率[27]。同年法國的一項研究也說明IFX對NBD治療效果較好，有效率達94.1%，并提出腦干受累、Rankin評分≥3分是死亡的獨立危險因素[4]。

本文報道IFX治療重癥和難治性pNBD患者10例，證實其有效性和安全性。10例患者中，8例存在多發(fā)病灶(累及腦干、大腦半球、脊髓和小腦)，6例同時并發(fā)腦干、大腦半球病變，NBD起病時Rankin評分為(4.1±0.88)分，均為重癥NBD。IFX治療有效率90%，且未出現(xiàn)IFX相關(guān)不良反應。2例在NBD起病3月內(nèi)即應用IFX，實現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀快速恢復，Rankin評分明顯下降，且未再復發(fā)，提示對重癥NBD患者應盡早應用FX，以利于改善預后。本研究亦有一定局限性，主要為單中心回顧性研究，樣本量有限，且因治療費用昂貴，限制部分患者早期應用，部分病例隨訪時間較短，需進一步隨訪觀察。

表2 本研究病例與文獻回顧病例比例Table 2 Comparison of cases between this study andliterature review

IVMP:靜脈甲潑尼龍；MTX:甲氨蝶呤； CTX:環(huán)磷酰胺； AZA:硫唑嘌呤； MMF：嗎替麥考酚酯；IFNα：干擾素α

綜上所述，IFX聯(lián)合傳統(tǒng)治療可有效治療重癥和(或)難治性pNBD，本研究為此類pNBD的治療提供了一定臨床經(jīng)驗。