免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療血液腫瘤的研究進(jìn)展

馬蓉艷，李莉娟，劉敏杰，李婷，張連生

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院血液科,蘭州 730030)

免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞上的抑制性受體，主要包括程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)及其配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)，其在正常免疫微環(huán)境中作為免疫細(xì)胞過(guò)度活化的“剎車”防止自身組織損害；而在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)明顯上調(diào)，與其配體結(jié)合介導(dǎo)免疫抑制通路異?；罨柚褂行Э鼓[瘤免疫效應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞增殖和疾病進(jìn)展。阻斷該通路的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(immune checkpoint blockade，ICB)已為眾多腫瘤患者帶來(lái)希望，并與嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T細(xì)胞)、雙特異性抗體和疫苗并列成為當(dāng)前腫瘤治療的四大新興方式。近年來(lái)，已被食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)先后批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非鱗狀肺癌、腎癌等實(shí)體腫瘤的治療[1-3]。2018年James和Honjo分別因CTLA-4和PD-1獲得諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[4]。但相關(guān)研究在血液腫瘤中較滯后，首例報(bào)道是在2015年，PD-1抑制劑Nivolumab治療復(fù)發(fā)/難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(relapse/refractory classical Hodgkin′s lymphoma，R/RcHL)，使總反應(yīng)率高達(dá)87%[5]。事實(shí)上，目前絕大多數(shù)血液腫瘤仍無(wú)法治愈，經(jīng)一線化療或移植后復(fù)發(fā)/難治患者治療選擇受限，許多PD-1/PD-L1、CTLA-4阻斷劑被研發(fā)，以單藥或聯(lián)合治療方式投入臨床使用，初步結(jié)果良好，成為血液腫瘤患者的新選擇?，F(xiàn)就PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑治療血液腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ICB

PD-1和CTLA-4為免疫抑制性受體，主要表達(dá)于活化T細(xì)胞上。PD-1的配體主要包括PD-L1和PD-L2，CTLA-4與共刺激分子CD28有高度的同源性，兩者競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合共有配體CD80和CD86，它們表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞上。血液腫瘤發(fā)生發(fā)展常伴檢查點(diǎn)表達(dá)失調(diào)，與配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞增殖活化，導(dǎo)致T細(xì)胞功能抑制、免疫耗竭及凋亡，是造成大多數(shù)腫瘤免疫逃逸的重要原因[6]，使用ICB阻斷檢查點(diǎn)受體與配體的結(jié)合，從而將T細(xì)胞從“耗竭”狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為“活化”狀態(tài)以殺死腫瘤細(xì)胞[7]。PD-L1的表達(dá)較PD-L2更為普遍，故目前主要針對(duì)PD-L1研究。目前，已用于血液腫瘤臨床研究的PD-1阻斷劑主要包括Nivolumab、Pembrolizumab和Pidilizumab，PD-L1阻斷劑主要包括Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab。CTLA-4阻斷劑的應(yīng)用研究尚不及PD-1阻斷劑廣泛，主要包括Ipilimumab和Tremelimumab。

2 ICB治療淋巴瘤

2.1單藥ICB治療淋巴瘤

2.1.1霍奇金淋巴瘤 迄今，ICB治療血液腫瘤取得的最重要成就為PD-1阻斷劑治療R/RcHL，其臨床療效顯著且不良反應(yīng)少[4,8-9]。尤其在本妥昔單抗(一種抗CD30抗體藥物偶聯(lián)物)或自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者中療效較為顯著，總反應(yīng)率為65%～87%，因此Nivolumab和Pembrolizumab于2016和2017年先后被FDA批準(zhǔn)用于自體干細(xì)胞移植和本妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin′s lymphoma,cHL)的治療，有望達(dá)到治愈疾病的目的[10]。近年來(lái)，一種新型PD-1阻斷劑Sintilimab在cHL中也顯示出其高效性。這項(xiàng)Ⅱ期臨床研究共納入92例R/RcHL患者，治療結(jié)束后，總反應(yīng)率為80.4%，其中完全緩解(complete response，CR)率為34%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)率為77.6%[11]。目前，ICB在cHL中療效顯著的原因并未完全闡明，可能與R-S細(xì)胞中染色體9p24.1的擴(kuò)增[12]和常伴EB病毒感染使腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)PD-L1和PD-L2[13]有關(guān)。

2.1.2非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphomas，NHL)

2.1.2.1B細(xì)胞NHL PD-1阻斷劑在復(fù)發(fā)/難治NHL中的療效存在較大差異，在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)和濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)中的療效欠理想，僅使一小部分患者反應(yīng)，且反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短；而在原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL)、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)睪丸淋巴瘤中療效良好，可能與染色體異常有關(guān)，后者有較高比例9p24.1擴(kuò)增，增強(qiáng)了ICB治療的敏感性[14]。研究顯示，單藥Pembrolizumab治療FL，18例患者僅有2例反應(yīng)；與此相似，Nivolumab單藥治療自體干細(xì)胞移植失敗DLBCL，反應(yīng)率僅為10%；在不適合移植的DLBCL中，反應(yīng)率僅為3%，且檢測(cè)出9p24.1擴(kuò)增僅在3%的患者中出現(xiàn)[15]。在慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤中，16例患者無(wú)一例反應(yīng)，然而在發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中，近40%的患者從中獲益[16]。在相對(duì)少見(jiàn)的NHL中，如復(fù)發(fā)/難治PMBCL，既往基于蒽環(huán)類的化療總反應(yīng)率為0～25%，Zinzani等[17]開(kāi)展的一項(xiàng)納入18例患者Ⅰb期的臨床研究顯示，經(jīng)Pembrolizumab治療后，總反應(yīng)率為41%，35%的患者達(dá)疾病穩(wěn)定，雖然61%的患者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件，但大多為1～2級(jí)。基于其良好的臨床療效和安全性，2018年P(guān)embrolizumab也被FDA批準(zhǔn)用于難治PMBCL的治療。在Nivolumab治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和原發(fā)睪丸淋巴瘤的 Ⅰ 期研究中，Nivolumab展現(xiàn)出良好活性，納入的5例患者均有臨床和影像學(xué)反應(yīng)，3例患者PFS期至少為13個(gè)月[18]，值得進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索。

2.1.2.2T細(xì)胞NHL 在T細(xì)胞NHL中，自然殺傷(natural killer，NK)/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生與EB病毒感染密切相關(guān)。與cHL相同，在EB病毒陽(yáng)性的NK/T細(xì)胞淋巴瘤中，PD-L1水平明顯升高，且腫瘤細(xì)胞和血清可溶性PD-L1的高表達(dá)是Ⅰ～Ⅱ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的獨(dú)立不良預(yù)后指標(biāo)[19]。靶向阻斷PD-1/PD-L1通路的PD-1阻斷劑治療復(fù)發(fā)/難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤展現(xiàn)出良好的治療前景。Kwong等[20]報(bào)道，Pembrolizumab在7例先前經(jīng)門冬酰胺酶治療失敗的患者中，經(jīng)過(guò)7個(gè)周期的治療，總反應(yīng)率為100%，5例CR，2例部分緩解，表明PD-1阻斷劑治療的高度敏感性。而另外一項(xiàng)涉及7例復(fù)發(fā)/難治NK細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)Pembrolizumab治療后，僅4例患者反應(yīng)，2例CR，1例部分緩解[21]。小劑量Nivolumab的治療也展現(xiàn)出良好的治療結(jié)局[22]。

有數(shù)據(jù)表明，PD-1、PD-L1/PD-L2通路在防止免疫介導(dǎo)的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤腫瘤清除中起重要作用[23]。在Checkmate-039研究中，共包括81例復(fù)發(fā)/難治血液腫瘤患者，其中23例T系NHL(13例蕈樣肉芽腫，5例外周T細(xì)胞淋巴瘤，5例其他T細(xì)胞NHL)。經(jīng)Nivolumab治療后22例患者發(fā)生了3/4級(jí)不良事件，最常見(jiàn)的為肺炎。在蕈樣肉芽腫患者中，客觀反應(yīng)率為15%，中位PFS期為10周；而外周T細(xì)胞淋巴瘤中，客觀反應(yīng)率為40%，中位PFS期為14周；其他T細(xì)胞NHL無(wú)一例反應(yīng)[24]。目前，ICB能否成為治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的新策略尚無(wú)定論，需等待一些正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如Pembrolizumab聯(lián)合γ干擾素，Pembrolizumab與Romidepsin，Pembrolizumab與地西他濱和Pralatrexate,Nivolumab與Brentuximab Vedotin及Nivolumab與Ipilimumab等[25]。

2.2ICB與放療聯(lián)合治療淋巴瘤 雖然PD-1阻斷劑治療R/RcHL療效顯著，但CR率大多不足20%，中位PFS期短，放療作為淋巴瘤重要治療方式之一，直接殺死惡性淋巴瘤細(xì)胞，釋放免疫激活趨化因子和細(xì)胞因子，激活樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)行抗原呈遞，并誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞(如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞)激活和增殖。ICB可進(jìn)一步提高這些效應(yīng)細(xì)胞的功效，從而優(yōu)化局部抗淋巴瘤的效力。兩種治療方式的組合可以高度協(xié)同，且可使用比當(dāng)前放療方案中更低照射劑量，可能改變低CR率現(xiàn)狀[26-27]。Qin等[28]對(duì)3例R/RcHL患者進(jìn)行Nivolumab聯(lián)合局部放療(30 Gy)，結(jié)果顯示3例患者均獲得CR且PFS期明顯延長(zhǎng)。但此研究病例數(shù)較少，其結(jié)果尚需更多大樣本研究加以證實(shí)。目前，德國(guó)霍奇金研究組的一項(xiàng)包括100例cHL患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在計(jì)劃開(kāi)展中，期待有好的治療結(jié)局[29]。

2.3ICB與其他治療方式聯(lián)合治療淋巴瘤 在淋巴瘤中，為實(shí)現(xiàn)更有效的ICB治療，常采用多種方法聯(lián)合治療，主要包括PD-1阻斷劑與CTLA-4阻斷劑的聯(lián)合、PD-1阻斷劑與分子靶向抗體聯(lián)合。在早期的臨床實(shí)踐中，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療復(fù)發(fā)/難治霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)表現(xiàn)為耐受良好，但相較單藥Nivolumab，反應(yīng)率并未改善[30]。PD-1阻斷劑與其他免疫藥物，如利妥昔單抗(抗CD20單抗)聯(lián)用時(shí)，療效也并未明顯增加[31]。在與小分子抑制劑聯(lián)合方面，Nivolumab聯(lián)合依魯替尼已在各種淋巴瘤亞型中進(jìn)行試驗(yàn)，但兩者的聯(lián)合幾乎沒(méi)有增加療效，除了在Richter轉(zhuǎn)化慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤外，其反應(yīng)率在大多數(shù)淋巴瘤中與單藥依魯替尼或Nivolumab治療相似[16]。

此外，有研究者將PD-1阻斷劑與淋巴瘤一線化療方案聯(lián)合，如與多柔比星、長(zhǎng)春堿、達(dá)卡巴嗪組成的方案聯(lián)合治療初治晚期cHL[32]，初步結(jié)果顯示反應(yīng)率高，但這種聯(lián)合方式尚在臨床初期階段，是否真正優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線化療尚需后期試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3 ICB治療急性髓系白血病

近幾年，已有許多ICB治療急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的臨床試驗(yàn)得到開(kāi)展，部分試驗(yàn)結(jié)果尚未公布(表1)。但已有數(shù)據(jù)表明，單藥PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑臨床療效有限，特別是腫瘤負(fù)荷過(guò)重時(shí)，單藥治療可能不足以達(dá)到有效的治療效果[33]。故多采用聯(lián)合治療，主要包括與去甲基化藥物(hypomethylating agents，HMAs)、標(biāo)準(zhǔn)的一線細(xì)胞毒性化療及分子靶向雙抗聯(lián)合。

3.1PD-1阻斷劑與HAMs聯(lián)合治療AML 阿扎胞苷、地西他濱作為HAMs的代表藥物，已投入AML和MDS的臨床治療。它們與ICB聯(lián)合治療的基礎(chǔ)為PD-1的表達(dá)與其啟動(dòng)子CpG位點(diǎn)DNA的甲基化狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，HAMs使啟動(dòng)子低甲基化，從而上調(diào)活化T細(xì)胞上的PD-1、PD-L1和較小程度的CTLA-4的表達(dá)，抑制免疫應(yīng)答[34]，這可能是一部分患者對(duì)阿扎胞苷耐受的緣由[33]。阻斷PD-1/PD-L1通路可能預(yù)防或克服耐藥，提高HMAs臨床治療效果。Daver等[35]開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期研究中，共納入70例復(fù)發(fā)/難治AML患者(中位年齡72歲)，經(jīng)阿扎胞苷75 mg/m2第1～7天，Nivolumab 3 mg/kg第1～14天治療，總反應(yīng)率為33%，包括CR/不全血細(xì)胞恢復(fù)的CR 15例(22%)，部分緩解1例，血液學(xué)改善7例。雖然有16例(23%)患者發(fā)生2～4級(jí)免疫相關(guān)不良事件，但88%的患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素處理后不良反應(yīng)得到控制。研究發(fā)現(xiàn)，與HAMs單藥治療復(fù)發(fā)/難治AML相比，Nivolumab聯(lián)合HMAs治療具有更高的總反應(yīng)率和更長(zhǎng)的總生存期及PFS期[35]，這無(wú)疑是AML治療史上的一個(gè)重大突破。

表1 ICB治療血液腫瘤的臨床試驗(yàn)

PD-1：程序性細(xì)胞死亡受體1；PD-L1：程序性細(xì)胞死亡配體1；CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4；CAR-T：嵌合抗原受體T細(xì)胞；DC：樹(shù)突狀細(xì)胞；HAMs：去甲基化藥物；DAC：地西他濱；AZA：阿扎胞苷；R/R DLBCL：復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；FL：濾泡淋巴瘤；PMBCL：原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤；MCL：套細(xì)胞淋巴瘤；SMM：冒煙型多發(fā)性骨髓瘤；R/R MM：復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；MM：多發(fā)性骨髓瘤；CR：完全緩解；AML：急性髓系白血??；allo-HSCT：異基因造血干細(xì)胞移植；MDS：骨髓增生異常綜合征；R/R AML：復(fù)發(fā)/難治急性髓系白血病

3.2ICB與細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合治療AML 小鼠模型中，注射阿糖胞苷可誘導(dǎo)CD80和CD86的表達(dá)，并減少白血病細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，從而使腫瘤細(xì)胞更易受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷[36]。經(jīng)細(xì)胞毒性藥物化療后，伴隨細(xì)胞新生抗原(包括潛在的新抗原)的釋放可能增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗腫瘤功效，阻斷抑制性抗原的ICB聯(lián)合阿糖胞苷可能提高抗腫瘤效能。一項(xiàng)Nivolumab聯(lián)合IA方案(伊達(dá)比星聯(lián)合阿糖胞苷)治療AML的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入42例AML和2例高危MDS患者，中位年齡54歲，初治患者占73%，治療相關(guān)AML占7%，19例高?；颊遊37]。經(jīng)聯(lián)合治療后，對(duì)44例患者進(jìn)行評(píng)估，總反應(yīng)率為77%，CR率為63%和不全血細(xì)胞恢復(fù)的CR率為14%，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期18.5個(gè)月，總生存期為18.54個(gè)月，相較單一IA方案(13.4個(gè)月)延長(zhǎng)，6例患者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件，但大多數(shù)可逆轉(zhuǎn),表明ICB與細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合抗腫瘤具有巨大潛力[36]。

3.3ICB與特異性雙抗聯(lián)合治療AML 無(wú)論是CD33/CD3(AMG-330)雙抗還是CD123/CD3雙抗在AML的治療中均僅使一小部分患者獲益，這與AML細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)密切相關(guān)，Krupka等[38]研究發(fā)現(xiàn)，向體外培養(yǎng)物中添加AMG-330時(shí)，原代AML細(xì)胞上PD-L1有效上調(diào)，驅(qū)動(dòng)了T細(xì)胞無(wú)能和耗竭，將抗PD-L1/PD-1單抗與CD33/CD3 雙抗聯(lián)合時(shí)，表現(xiàn)為T細(xì)胞增殖活化和γ干擾素產(chǎn)生，表明ICB聯(lián)合雙抗的治療策略可能潛在地克服對(duì)任一單藥耐藥，從而優(yōu)化免疫介導(dǎo)的腫瘤殺傷。期待相關(guān)的臨床試驗(yàn)早日得到開(kāi)展，取得良好結(jié)果。

4 ICB治療MM

ICB中CTLA-4阻斷劑治療MM的臨床試驗(yàn)尚缺乏，PD-1阻斷劑單藥治療MM的效果并不突出[24]，故聯(lián)合治療成為研究趨勢(shì)。免疫調(diào)節(jié)劑是治療MM的基石，研究發(fā)現(xiàn)，第二代免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺可下調(diào)MM漿細(xì)胞上PD-L1和T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)水平，還可增強(qiáng)ICB誘導(dǎo)抗骨髓瘤的毒性效應(yīng)[39]，故MM中免疫調(diào)節(jié)劑成為與ICB聯(lián)合治療的首選。早期Nivolumab和Pembrolizumab聯(lián)合來(lái)那度胺治療MM展現(xiàn)出一定的抗腫瘤療效，但隨著研究的深入，高病死率及嚴(yán)重不良事件發(fā)生的現(xiàn)象逐漸顯現(xiàn)。2017年，F(xiàn)DA對(duì)將近30項(xiàng)Pembrolizumab聯(lián)合來(lái)那度胺或泊馬度胺臨床試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)研，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合治療明顯增加了患者病死率，對(duì)患者的傷害遠(yuǎn)大于益處[40]，隨后一些相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-023、KEYNOTE-183、KEYNOTE-185)被停止。ICB在MM中療效欠佳的原因可能為：①M(fèi)M本身抑制性免疫微環(huán)境；②MM中免疫沉默而不是免疫耗竭使T細(xì)胞功能受損；③發(fā)揮抗MM的克隆性T細(xì)胞低水平表達(dá)PD-1[41-42]。但病死率的增加和不良事件的發(fā)生是否與PD-1阻斷劑相關(guān)目前并未達(dá)成共識(shí)。因此，PD-1阻斷劑治療MM仍具可行性，合適的聯(lián)合治療方案選擇可能逆轉(zhuǎn)這種不良結(jié)局。

與分子靶向藥物聯(lián)合時(shí)，PD-1阻斷劑治療MM效果提高。首先，在MM小鼠模型中，Bezman等[43]證實(shí)了抗CD2 亞基 1(也稱SLAMF7 蛋白)單抗Elotuzumab聯(lián)合抗PD-1單抗促進(jìn)了腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活性，增加了腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子和趨化因子釋放，提高了骨髓瘤小鼠的抗腫瘤效力。隨后有研究者證實(shí)相較單藥治療MM，PD-1阻斷劑聯(lián)合抗CD38單抗療效更顯著[44]。

在與放療聯(lián)合方面，由于放療直接殺傷腫瘤細(xì)胞的特性，機(jī)體通過(guò)反應(yīng)性進(jìn)行免疫重建，阻斷PD-1/PD-L1等免疫抑制途徑，實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的免疫重建及殺傷，從而進(jìn)一步提高抗腫瘤療效，這種潛在的協(xié)同作用，使放療成為與ICB聯(lián)合治療較優(yōu)的備選方案。MM小鼠模型中，放療后聯(lián)用PD-L1抑制劑可使近66%的小鼠存活，而對(duì)照組(僅放療)無(wú)一例存活[45]。在有關(guān)Nivolumab單藥治療復(fù)發(fā)難治血液腫瘤Ⅰb期的臨床研究中，包括27例MM患者，最終有63%疾病穩(wěn)定，持續(xù)的中位時(shí)間為11.4周，其中1例患者由于MM肋骨損害在接受Nivolumab以前進(jìn)行局部放療，后達(dá)CR，持續(xù)近14個(gè)月[24]。

5 異基因造血干細(xì)胞移植前后ICB治療血液腫瘤

5.1ICB作為異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后挽救治療血液腫瘤 有研究表明，ICB可能重新激活allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者耗竭供者T細(xì)胞抗腫瘤效能[46]，從而增強(qiáng)移植物抗腫瘤效應(yīng)，然而也可能介導(dǎo)移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的發(fā)生。兩項(xiàng)多中心研究表明，經(jīng)allo-HSCT后復(fù)發(fā)的cHL患者，使用Nivolumab后，總反應(yīng)率達(dá)77%～95%，但GVHD發(fā)生率為30%～55%，其中因GVHD死亡者高達(dá)8例(26%)[47-48]。這種治療方式的高效性和高毒性值得進(jìn)一步探索，尤其是對(duì)哪些人群可能從中真正獲益，可能與移植后ICB給藥時(shí)機(jī)、給藥劑量及疾病類型相關(guān)。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅰb期的臨床研究中，28例allo-HSCT后復(fù)發(fā)血液腫瘤患者(包括12例AML，7例HL，4例NHL，2例MDS，1例MM，1例骨髓增殖性腫瘤，1例ALL)使用Ipilimumab，從移植到給Ipilimumab的中位時(shí)間為675 d，以3 mg/kg單次靜脈輸注，結(jié)果并未觀察到明顯的不良反應(yīng)和嚴(yán)重的GVHD，但無(wú)一例反應(yīng)；在后續(xù)的試驗(yàn)中加用Ipilimumab為10 mg/kg，共22例患者，7例反應(yīng)，5例 CR(包括4例髓外復(fù)發(fā)AML和1例MDS轉(zhuǎn)化的AML)，2例部分緩解(1例HL，1例MM)[46]。然而，在該劑量下觀察到明顯藥物毒性，包括6例嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件，其中1例死亡，4例因嚴(yán)重GVHD考慮退出試驗(yàn)。雖然低劑量Ipilimumab安全性較高，但并未使患者獲得臨床反應(yīng)，增加劑量后使髓外復(fù)發(fā)AML患者特別獲益[46]。相對(duì)而言，PD-1阻斷劑在allo-HSCT后復(fù)發(fā)AML中療效有限，不論用藥劑量和時(shí)機(jī)均表現(xiàn)為更早發(fā)生的GVHD和嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件[7]。這表明臨床能否獲益還與ICB的類型相關(guān)。

5.2ICB作為allo-HSCT前誘導(dǎo)或橋接治療血液腫瘤 在PD-1阻斷劑作為allo-SCT 前的誘導(dǎo)或橋接治療方面，一項(xiàng)國(guó)際回顧性研究結(jié)果顯示，39例患者(HL 31例，NHL 8例)在allo-HSCT之前進(jìn)行PD-1阻斷劑治療(中位間隔時(shí)間62 d)，1年的總生存率和PFS率為89%和76%，并觀察到PD-1+T細(xì)胞數(shù)量減少，復(fù)發(fā)率較預(yù)期低[49]。雖然總GVHD發(fā)生率與不聯(lián)用PD-1阻斷劑相似，但嚴(yán)重GVHD的發(fā)生率更高，其中3例是致死性的。另外一項(xiàng)較小研究報(bào)道將Nivolumab作為alloSCT前橋接治療(中位間隔時(shí)間44 d) 9例HL患者，結(jié)果顯示最終8例存活，7例達(dá)CR，1例疾病穩(wěn)定，但所有患者均發(fā)生GVHD[50]。

上述研究表明，ICB在allo-HSCT前后具有高效性，雖然重新激活的同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞導(dǎo)致GVHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大，但在HL中allo-HSCT前后使用Nivolumab是可行的。目前缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)，在 allo-HSCT前或后ICB使用時(shí)機(jī)問(wèn)題尚未解決，且進(jìn)一步的研究識(shí)別allo-HSCT移植前后ICB使用的最佳劑量和哪些患病群體可能從中受益十分必要。

6 ICB與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療血液腫瘤

CAR-T細(xì)胞是目前腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，CD19特異性CAR-T細(xì)胞(CAR-T 19細(xì)胞)更是被FDA批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞血液腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)，輸注CAR-T 19細(xì)胞后的患者，CD4+/CD8+CAR-T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)增加，可能誘使CAR-T細(xì)胞功能降低或耗竭，而降低了CAR-T細(xì)胞治療效果[51]。另一方面，CAR-T細(xì)胞受腫瘤抑制性免疫微環(huán)境影響，而ICB恰好靶向機(jī)體的免疫系統(tǒng)，小鼠模型中，PD-1阻斷劑聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療在改善免疫抑制微環(huán)境的同時(shí)，還可逆轉(zhuǎn)PD-1介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞耗竭，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的存活、加速PD-L1+腫瘤細(xì)胞的凋亡[52]。Rafiq等[53]設(shè)計(jì)了一種可以分泌抗PD-1單抗scFv的CAR-T細(xì)胞，在小鼠模型中展現(xiàn)出較CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1阻斷劑治療時(shí)更好的效果，表明PD-1阻斷劑具有有效提高CAR-T細(xì)胞抗腫瘤效能的潛力。臨床試驗(yàn)中，一項(xiàng)前瞻性研究顯示，11例 DLBCL和1例FL經(jīng)CAR-T 19細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者，經(jīng)Pembrolizumab 200 mg每3周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或治療受限藥物毒性的發(fā)生，最終有27%的反應(yīng)率，安全性較好，且進(jìn)一步證實(shí)CAR-T細(xì)胞在PD-1阻斷后擴(kuò)增[54]。CAR-T細(xì)胞聯(lián)合ICB極有可能造成T細(xì)胞過(guò)度增殖活化，而引發(fā)強(qiáng)大的細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴及神經(jīng)毒性反應(yīng)，臨床需密切關(guān)注和評(píng)估，及時(shí)予以相應(yīng)處理。此外，有關(guān)CD19特異性CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1/PD-L1阻斷劑治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL、FL、PMBCL等惡性淋巴瘤的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，期待取得良好的治療效果。

7 小 結(jié)

免疫活化過(guò)程中免疫檢查點(diǎn)“剎車”“過(guò)剎”致免疫活性過(guò)度受抑，一方面參與了絕大多數(shù)血液腫瘤發(fā)生與進(jìn)展，另一方面使腫瘤常規(guī)治療療效降低、耐藥，ICB“松開(kāi)”免疫系統(tǒng)的“剎車”，恢復(fù)機(jī)體殺傷腫瘤的免疫效能。臨床研究中，ICB主要治療復(fù)發(fā)/難治血液腫瘤，單藥治療cHL和一些NHL療效突出，與遺傳學(xué)異常和EB病毒感染相關(guān)；聯(lián)合治療方面，與HMAs、放療和一些分子靶向藥物聯(lián)合時(shí)療效較優(yōu)，與腫瘤一線治療聯(lián)合的初步研究也表明可提高療效，充分說(shuō)明ICB在臨床應(yīng)用上的巨大潛力。但這些研究大多尚在臨床初期階段，有些試驗(yàn)例數(shù)少，并不能確定患者是否真正獲益，此外，在allo-HSCT前后使用ICB盡管高效但不良反應(yīng)發(fā)生率高，但對(duì)于其機(jī)制應(yīng)進(jìn)行深入探討，以便在不同的血液腫瘤中識(shí)別出最優(yōu)治療選擇。