河南省農(nóng)村婦女宮頸癌篩查中不同篩查方法效果評價

徐曉輝，白淑娟，王志紅，王帥兵，謝 忱，梁 肖，楊文杰，陳 露

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052；2.哈密市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心保健部，新疆 哈密 839000；3.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450014；4.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院民生實事辦公室，河南 鄭州 450052；5.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 鄭州 450001)

宮頸癌是我國第2大女性惡性腫瘤，2018年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約57萬，死亡病例約31.1萬[1]。我國近20 a宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[2]。中國腫瘤監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示2015年我國宮頸癌新發(fā)病例 9.89萬，死亡病例3.05萬[3]，農(nóng)村地區(qū)宮頸癌發(fā)病率高于城市[4]，西北部和中部地區(qū)宮頸癌死亡率較高[5]。WHO建議全球開展宮頸癌篩查和早診早治，在美國、英國、瑞典等發(fā)達國家，宮頸癌發(fā)病率和死亡率在開展篩查后呈大幅下降[6]。

河南省委、省政府高度重視我省婦女健康，2018年至2019年連續(xù)將農(nóng)村地區(qū)適齡婦女宮頸癌免費篩查列為省重點民生實事。我省婦女人口眾多，醫(yī)療資源有限，如何讓有限的資源發(fā)揮最大的效果，如何及早檢出宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)及以上病變是丞待解決的重要問題。因此，需要對現(xiàn)有的幾種宮頸癌篩查方法進行評價，篩選出適宜當(dāng)?shù)氐暮Y查技術(shù)。本研究以2019年河南省農(nóng)村適齡婦女免費宮頸癌篩查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過對宮頸脫落細胞巴氏涂片、液基細胞學(xué)檢查(liquid based cytology，LBC)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查這3種篩查方法檢出CINⅡ級及以上病變的效果的評價，探討適合我國中西部農(nóng)村地區(qū)推廣開展農(nóng)村適齡婦女大規(guī)模宮頸癌篩查的有效性和可行性較高的方法。

1 材料與方法

1.1 研究對象以2019年1月至12月自愿參加河南省農(nóng)村地區(qū)免費宮頸癌篩查的158個區(qū)縣的共2 023 484例婦女作為研究對象。納入標(biāo)準：1)農(nóng)村戶籍；2)年齡35～64歲；3)2018年未接受免費宮頸癌篩查；4)簽署知情同意書；5)排除妊娠；6)既往無宮頸癌病史、無子宮全切除手術(shù)史。排除標(biāo)準：不符合上述任何入選條件之一者。

1.2 研究方法

1.2.1 項目點 將開展免費宮頸癌篩查的共計158個區(qū)縣納入本研究，每個區(qū)縣由當(dāng)?shù)匦l(wèi)健委根據(jù)技術(shù)水平選取1～3個定點篩查機構(gòu)，并根據(jù)轄區(qū)35～64歲婦女人數(shù)下達宮頸癌篩查任務(wù)數(shù)。

1.2.2 篩查方法及分組 89個區(qū)縣采用宮頸脫落細胞巴氏涂片作為初篩方法(巴氏涂片組，篩查流程見圖1)，29個區(qū)縣采用LBC作為初篩方法(LBC組，篩查流程見圖1)，40個經(jīng)濟水平較好的區(qū)縣采用HPV檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查作為初篩方法(聯(lián)合篩查組，篩查流程見圖2)。

1.2.3 檢測技術(shù) 1)細胞學(xué)檢測：用特制的宮頸細胞刷(或刮板)取材，將刷取的細胞標(biāo)本均勻薄涂于載玻片上或LBC保存液中。采用宮頸細胞學(xué)TBS(2014)報告系統(tǒng)，以未明確意義的非典型鱗狀細胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)為臨界值，≥ASC-US的婦女行免費的陰道鏡檢查；2)HPV檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查：取材時先取子宮頸脫落細胞標(biāo)本，再取HPV標(biāo)本。部分地區(qū)采用價格便宜、對檢測條件要求較低的Care HPV檢測，部分地區(qū)采用高危型HPV分型檢測。HPV 16/18型陽性行陰道鏡檢查；HPV其他型別陽性或HPV陽性未分型且細胞學(xué)≥ASC-US行陰道鏡檢查；HPV結(jié)果陰性但細胞學(xué)檢查結(jié)果為以下異常行陰道鏡檢查：細胞學(xué)檢查結(jié)果為非典型鱗狀細胞不除外高度病變(atypical squamous cells， cannot rule out a high grade lesion，ASC-H)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-

圖1 免費宮頸癌篩查服務(wù)流程圖(宮頸細胞學(xué)檢查：巴氏涂片、LBC)

grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)、非典型腺細胞(atypical glandular cells，AGC)、不典型宮頸管腺細胞傾向瘤變、宮頸管原位癌及腺癌；3)陰道鏡檢查：統(tǒng)一陰道鏡檢查技術(shù)操作規(guī)范，陰道鏡檢查不滿意時，行宮頸管搔刮術(shù)(endocervical curettage，ECC)。如發(fā)現(xiàn)可疑病變，則行活檢；細胞學(xué)結(jié)果為AGC、ASC-H或≥HSIL時，同時行ECC；4)組織病理檢查：由指定的市級或縣級醫(yī)療機構(gòu)的病理科醫(yī)師負責(zé)制片、閱片，陽性病理報告由高年資病理科醫(yī)師復(fù)核、簽發(fā)報告,診斷不一致時組織病理專家會診，以會診的診斷結(jié)果為準。

1.2.4 篩查個案表設(shè)計 邀請流行病學(xué)、婦科學(xué)、細胞學(xué)、組織病理學(xué)和實驗室檢測等領(lǐng)域的專家進行討論，設(shè)計宮頸癌篩查個案表。所有個案信息均及時錄入河南婦幼健康信息系統(tǒng)。

1.2.5 質(zhì)量控制 由河南省衛(wèi)健委制訂統(tǒng)一的篩查工作方案、技術(shù)服務(wù)規(guī)范、質(zhì)量控制方案等。宮頸脫落細胞學(xué)取材、染色、閱片，HPV標(biāo)本取材、實驗室檢測，陰道鏡檢查及組織病理檢查，均由經(jīng)過省級統(tǒng)一培訓(xùn)并通過考核的定點醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)師操作。信息錄入人員和隨訪人員參加統(tǒng)一的省級培訓(xùn)。為保障篩查質(zhì)量，成立了省市級技術(shù)服務(wù)指導(dǎo)中心，每季度到篩查機構(gòu)開展現(xiàn)場技術(shù)指導(dǎo)和質(zhì)量控制。省級管理機構(gòu)安排專人每月對錄入信息系統(tǒng)的個案開展質(zhì)量控制，信息質(zhì)量差的個案予以駁回。省級質(zhì)控專家組劃分責(zé)任片區(qū)，負責(zé)對篩查機構(gòu)的細胞學(xué)和病理學(xué)診斷進行質(zhì)量控制，篩查機構(gòu)診斷為陽性的細胞學(xué)片以及隨機抽取10%的陰性片由省級質(zhì)控單位復(fù)核。

圖2 免費宮頸癌聯(lián)合篩查服務(wù)流程圖(HPV檢測與巴氏涂片聯(lián)合篩查)

細胞學(xué)結(jié)果異常指宮頸細胞學(xué)檢查結(jié)果為ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型宮頸管腺細胞傾向瘤變、宮頸管原位癌及腺癌者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料比較用R×C列聯(lián)表，若R×C列聯(lián)表χ2檢驗的結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義則進行兩兩比較，此時需要采用Bonferroni方法校正檢驗水平，原檢驗水準α=0.05，兩兩比較的檢驗水準應(yīng)取α/k=0.05/3=0.016 7(k為比較次數(shù))。

2 結(jié)果

2.1 3組篩查完成情況2019年1月至12月自愿參加河南省農(nóng)村適齡婦女宮頸癌免費篩查的共計2 023 484例農(nóng)村戶籍婦女納入本研究，其中巴氏涂片組共89個區(qū)縣1 459 272例婦女接受了篩查，LBC組共29個區(qū)縣326 112例婦女接受了篩查，聯(lián)合篩查組共40個區(qū)縣238 100例婦女接受了篩查。見表1。

2.2 3組篩查結(jié)果情況聯(lián)合篩查組初篩陽性率(9.90%)高于LBC組(4.16%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。LBC組初篩陽性率(4.16%)高于巴氏涂片組(3.74%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。聯(lián)合篩查組CINⅡ+檢出率(0.70%)高于LBC組(0.29%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。LBC組CINⅡ+檢出率(0.29%)略高于巴氏涂片組(0.25%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

3 討論

雖然接種HPV疫苗可預(yù)防70%的宮頸癌，但是接種疫苗后仍需定期接受宮頸癌篩查，大規(guī)模的宮頸癌篩查是降低我國宮頸癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵策略。目前，在制定具體的宮頸癌防控計劃和篩查方法時，面臨很多挑戰(zhàn)。

我國農(nóng)村地區(qū)宮頸癌篩查方法主要有宮頸脫落細胞巴氏涂片法、LBC檢查、HPV檢測、醋酸/碘染色后肉眼觀察法等。醋酸/碘染色后肉眼觀察法的敏感性和特異性易受操作人員主觀認識和臨床經(jīng)驗的影響，效果不穩(wěn)定，僅適用于醫(yī)療資源缺乏的低收入地區(qū)，因此我省開展的篩查未采用此方法。巴氏涂片法在過去的幾十年被廣泛使用，并有效降低了宮頸癌的死亡率[7]。巴氏涂片法敏感性低、假陰性率高，而LBC檢查的敏感性和特異性均較高[8]，但相關(guān)的實驗設(shè)備及耗材價格較高，經(jīng)濟水平較差的農(nóng)村地區(qū)應(yīng)用仍受到諸多限制。

表1 河南省農(nóng)村地區(qū)不同篩查方法的宮頸癌初篩陽性率和CINⅡ+檢出率的比較

注：陰道鏡檢查失訪率(%)=(陰道鏡檢查應(yīng)查人數(shù)-陰道鏡檢查實查人數(shù))/陰道鏡檢查應(yīng)查人數(shù)×100%；組織病理檢查失訪率(%)=(組織病理應(yīng)查人數(shù)-組織病理實查人數(shù))/組織病理應(yīng)查人數(shù)×100%

表2 河南省農(nóng)村地區(qū)不同篩查方法的宮頸癌初篩陽性率和CINⅡ+檢出率兩兩比較結(jié)果

宮頸癌病因?qū)W的明確使宮頸癌的篩查策略悄然發(fā)生轉(zhuǎn)變，HPV檢測應(yīng)運而生。近年來，不少國家將HPV檢測與細胞學(xué)檢查并列為宮頸癌篩查的重要手段，甚至有取代細胞學(xué)檢查作為一線篩查手段的趨勢[9]。鄭博等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LBC檢查具有一定的漏診和誤診率，部分LBC結(jié)果陰性病例經(jīng)陰道鏡檢查和組織病理結(jié)果確診為宮頸癌前病變，建議采取LBC、HPV與陰道鏡檢查聯(lián)合篩查提高診斷敏感性。本研究中，LBC組初篩陽性率高于巴氏涂片組(P<0.001)，提示LBC初篩敏感性高于巴氏涂片。聯(lián)合篩查組初篩陽性率顯著高于LBC組(P<0.001)，提示HPV 篩查敏感性高于LBC檢查。聯(lián)合篩查組CINⅡ+檢出率顯著高于LBC組(P<0.001)，提示HPV 聯(lián)合細胞學(xué)的方法提高了CINⅡ+病例檢出的敏感性。這與張新等[11]研究結(jié)果一致：HPV檢測聯(lián)合宮頸細胞初篩陽性率及組織病理學(xué)診斷結(jié)果與單獨LBC比較，宮頸癌前病變診斷符合率和敏感性有顯著差異。本研究認為，HPV檢測聯(lián)合LBC檢查適用于我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，HPV檢測和傳統(tǒng)巴氏涂片聯(lián)合適用于中等發(fā)達地區(qū)。

任何篩查方案的制定都需匹配當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟狀況和醫(yī)療資源，目前我國大部分農(nóng)村地區(qū)仍以細胞學(xué)檢查(包括傳統(tǒng)巴氏涂片)作為宮頸癌篩查主要手段，但總體篩查水平不能令人滿意。劉孝敏等[12]研究的結(jié)果顯示，LBC檢查對宮頸細胞學(xué)進行分類診斷時，將刷取的宮頸脫落細胞浸泡于細胞保存液中，經(jīng)過濾使細胞隨機均勻分散，并減少了血液、黏液及炎癥組織的殘跡，在光鏡下分析具有代表性的清晰薄層細胞，與傳統(tǒng)巴氏涂片比較，能提高宮頸異常細胞檢出率；但是，細胞學(xué)檢查總體敏感性低，且效果與醫(yī)生取樣及病理科醫(yī)師閱片水平有關(guān)，對細胞病理學(xué)醫(yī)師的技術(shù)要求較高。而HPV檢測有利于彌補脫落細胞檢測的不足，尤其適用于細胞學(xué)診斷技術(shù)不佳的地區(qū)，還有助于對宮頸癌高風(fēng)險人群進行風(fēng)險分層管理[13]。本研究中LBC組與巴氏涂片組CINⅡ+檢出率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，究其原因，并非由于細胞學(xué)檢查技術(shù)的客觀缺陷，主要與國內(nèi)細胞病理學(xué)醫(yī)師缺乏有關(guān)。因此，培訓(xùn)是提高細胞學(xué)篩查質(zhì)量的關(guān)鍵。此外，篩查過程中每個環(huán)節(jié)的質(zhì)控都至關(guān)重要，本研究中，陰道鏡檢查失訪和組織病理檢查失訪都是導(dǎo)致CINⅡ+檢出率低的原因。因此，在大規(guī)模的篩查中，如何做好隨訪工作、降低失訪率也是提高篩查質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。

目前我國HPV疫苗的接種尚未大范圍推廣，篩查仍將是我國農(nóng)村地區(qū)較長時期內(nèi)預(yù)防宮頸癌的主要措施。由于經(jīng)濟發(fā)展不平衡，應(yīng)根據(jù)各地區(qū)的實際情況，采取多元化篩查方法進行宮頸癌的篩查。HPV檢測聯(lián)合LBC檢查適用于我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)；HPV檢測和傳統(tǒng)巴氏涂片聯(lián)合適用于中等發(fā)達地區(qū)；經(jīng)濟落后的農(nóng)村地區(qū)仍可將細胞學(xué)巴氏涂片作為宮頸癌初篩方法之一；在細胞學(xué)篩查規(guī)范且質(zhì)量有保證的情況下，全面轉(zhuǎn)為HPV篩查尚需過渡。