復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析器對血液透析患者殘余腎功能和鈣磷代謝的影響

丁士新

終末期腎病是各種腎病的終末階段，患者以酸堿、水、電解質(zhì)紊亂為主要臨床表現(xiàn)，血液透析（HD）是其治療的主要手段之一［1］。 隨著血液凈化技術(shù)的不斷改進(jìn)，終末期腎病患者能夠獲得長期生存，但臨床應(yīng)用低通量血液透析器治療患者常并發(fā)鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進(jìn)，且不利于保護(hù)殘余腎功能（residual renal function， RRF），對患者預(yù)后和生存治療造成嚴(yán)重影響，可能與常規(guī)HD 對血液中大分子物質(zhì)的清除作用有限有關(guān)［2］。 高通量血液透析（HFHD）是應(yīng)用高分子聚合物膜作為透析器的一種新型透析技術(shù)，具有清除大分子物質(zhì)和良好的生物相容性的優(yōu)點(diǎn)［3］。 復(fù)方-α 酮酸是由多種氨基酸組成的復(fù)方制劑，口服后可通過轉(zhuǎn)氨基作用調(diào)整機(jī)體正氮平衡，發(fā)揮輔助糾正機(jī)體鈣磷代謝和清除毒性代謝產(chǎn)物的作用［4］。 為探討更具療效與價(jià)值的治療方案，本研究特將復(fù)方-α 酮酸與HFHD 聯(lián)合應(yīng)用于血液透析患者的治療中，觀察其對患者RRF 及鈣磷代謝的影響，并與常規(guī)HD 治療效果對比，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年12 月至2019 年12 月海軍安慶醫(yī)院收治的184 例血液透析患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為A 組、B 組、C 組和D 組，每組46例。 A 組:男25 例，女21 例；年齡（45.10 ±6.22）歲，范圍20 ～67 歲；腎衰病程（17.45 ±2.37）個(gè)月，范圍6 ～38 個(gè)月；原發(fā)病:慢性腎小球腎炎20 例，糖尿病腎病10 例，高血壓腎病8 例，多囊腎5 例，其他3 例。B 組:男23 例，女23 例；年齡（46.20 ±6.15）歲，范圍26 ～70 歲；腎衰病程（17.25 ±2.39）個(gè)月，范圍6 ～42 個(gè)月；原發(fā)病:慢性腎小球腎炎18 例，糖尿病腎病11 例，高血壓腎病9 例，多囊腎5 例，其他3 例。C 組:男27 例，女19 例；年齡（46.38 ±6.75）歲，范圍24 ～69 歲；腎衰病程（17.96 ±2.55）個(gè)月，范圍6 ～40 個(gè)月；原發(fā)病:慢性腎小球腎炎22 例，糖尿病腎病10 例，高血壓腎病8 例，多囊腎4 例，其他2 例。D 組:男26 例，女20 例；年齡（45.08 ±6.20）歲，范圍20 ～65 歲；腎衰病程（17.46 ±2.39）個(gè)月，范圍6 ～40 個(gè)月；原發(fā)病:慢性腎小球腎炎18 例，糖尿病腎病11 例，高血壓腎病8 例，多囊腎5 例，其他4 例。4 組性別構(gòu)成比、年齡、病程、原發(fā)病構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）接受血液透析的臨床指征者；（2）殘余腎小球?yàn)V過率＜15 ml/min 者；（3）簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；（2）合并惡性腫瘤、感染或其他重要臟器功能嚴(yán)重障礙者；（3）合并血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病者；（4）嚴(yán)重貧血、營養(yǎng)不良患者。

1.3 治療方法

1.3.1 A 組 A 組以低通量血液透析器進(jìn)行常規(guī)HD 治療。 采用4008B 型血液透析機(jī)［德國Fresenius公司）和LOPS15 低通量聚砜膜血液透析器（德國貝朗公司，膜面積1.5 m2，超濾系數(shù)（kuf） 9.8 ml/（h·mmHg）］（1 mmHg=0.133 kPa），透析方法:建立動靜脈內(nèi)瘺血管通路，透析血流量200 ～300 ml/min，透析液（碳酸 氫 鹽: Na+130 mmol/L、 Ca2+1. 50 mmol/L、K+2.5 mmol/L）流量500 ml/min，抗凝劑為普通肝素（首劑量1 250 IU，追加1 250 IU/h，透析結(jié)束前30 min 停用），透析時(shí)間4 h，透析頻率3 次/周，持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3.2 B 組 B 組以復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合HD 治療，其中HD 治療方式完全參照A 組，同時(shí)口服復(fù)方α-酮酸片（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041442，規(guī)格0.63 g ×20 s）4 片/次，3 次/d，持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3.3 C 組 C 組以單純高通量血液透析（HFHD）治療，采用4008B 型血液透析機(jī)（德國Fresenius 公司）和HIPS15 高通量聚砜膜透析器［德國貝朗公司，膜面積=1.5 m2，kuf =50.0 ml/（h·mmHg）］，透析方法與A 組相同，持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3.4 D 組 D 組以復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合HFHD 治療，其中復(fù)方-α 酮酸完全參照B 組，HFHD 完全參照C組，持續(xù)治療6 個(gè)月。

4 組治療期間均不調(diào)整既往非含鈣的磷結(jié)合劑治療方案。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 透析相關(guān)基線資料對比 記錄開始治療前4 組患者透析齡、透析頻率、尿素氮、血肌酐水平；統(tǒng)計(jì)既往服用磷結(jié)合劑患者構(gòu)成比。

1.4.2 治療前后RRF 水平對比 收集治療前、治療后患者連續(xù)2 次透析間期尿標(biāo)本、透析前后血標(biāo)本，采用AU5800 自動生化儀（美國BeckMan Coulter公司）檢測血、尿標(biāo)本中的尿素氮（BUN）水平。 計(jì)算公式:RRF = ［Vu/Q］ × ［Cu/Co2 + Ct/2］，單位:ml/min；Vu:透析間期總尿量（ml）；Q:透析間期時(shí)間（min）；Cu:透析間期全部尿液平均BUN 濃度（mmol/L）；Co2:第二次透析前血BUN 濃度（mmol/L）；Ct:第一次透析后血BUN 濃度（mmol/L）。

1.4.3 治療前后鈣磷代謝指標(biāo)對比 收集治療前、治療后靜脈血樣，采用AU5800 全自動生化分析儀（美國BeckMan Coulter 公司）及其配套試劑檢測血鈣、血磷水平、鈣磷乘積、血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平，嚴(yán)格按照儀器使用操作步驟說明書進(jìn)行。

1.4.4 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對比 記錄治療期間惡心/嘔吐、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（表示，多樣本比較以單因素方差分析，每2 樣本比較采用SNK-q 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，多樣本比較需采用卡方檢驗(yàn)，若任一理論頻數(shù)為1 ～5 需進(jìn)行校正，若＜1 需采用Fisher′s 精確檢驗(yàn)。 P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液透析患者相關(guān)基線資料對比

4 組透析齡、透析頻率、尿素氮、血肌酐水平及既往服用非含鈣的磷結(jié)合劑構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。

2.2 治療前后患者RRF 水平對比

治療前4 組患者RRF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后D 組RRF 水平高于其余3組，且B 組RRF 水平高于A 組和C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 與治療前比，4 組RRF 水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

表1 血液透析患者相關(guān)基線資料對比

表1 血液透析患者相關(guān)基線資料對比

注:A 組采用低通量血液透析進(jìn)行常規(guī)血液透析治療組，B 組采用復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合低通量血液透析治療組，C 組采用高通量血液透析治療組，D 組采用復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析治療組

組別 例數(shù) 透析齡（月） 透析頻率（h/周） 尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） 既往服用非含鈣的磷結(jié)合劑［例（%）］A 組 46 15.01 ±2.22 12.15 ±1.34 30.69 ±5.20 800.61 ±102.98 27（58.70）B 組 46 14.89 ±2.03 12.39 ±1.20 31.25 ±5.14 802.48 ±104.73 26（56.52）C 組 46 14.97 ±2.15 12.50 ±1.35 30.89 ±5.09 805.96 ±102.67 27（58.70）D 組 46 15.37 ±2.10 12.08 ±1.08 30.11 ±5.81 806.35 ±114.40 26（56.52）F/χ2 值 0.460 1.157 0.370 0.031 0.032 P 值 0.711 0.328 0.775 0.993 0.875

2.3 治療前后患者鈣磷代謝指標(biāo)對比

治療前4 組患者血鈣、血磷水平、鈣磷乘積、iPTH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后D 組血磷水平、鈣磷乘積、iPTH 水平均低于其余3 組，且B 組低于A 組和C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），4 組血鈣水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 與治療前比，4 組患者血磷水平、鈣磷乘積、iPTH 水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），4 組血鈣水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 治療期間4 組惡心/嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率及總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表3。

表2 治療前后血液透析患者RRF 水平對比（ml/min

表2 治療前后血液透析患者RRF 水平對比（ml/min

注:與A 組比較aP ＜0.05，與B 組比較bP ＜0.05，與C 組比較cP ＜0.05。RRF 為殘余腎功能；A 組采用低通量血液透析進(jìn)行常規(guī)血液透析治療組，B 組采用復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合低通量血液透析治療組，C 組采用高通量血液透析治療組，D 組采用復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析治療組

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t 值 P 值A(chǔ) 組 46 1.62 ±0.15 0.35 ±0.05 54.477 0.000 B 組 46 1.59 ±0.17 0.82 ±0.07a 28.406 0.000 C 組 46 1.60 ±0.18 0.37 ±0.04 45.242 0.000 D 組 46 1.65 ±0.14 1.21 ±0.14abc 15.073 0.000 F 值 1.246 1 083.573 — —P 值 0.295 0.000 — —

表3 治療前后血液透析患者鈣磷代謝指標(biāo)對比每組n=46）

表3 治療前后血液透析患者鈣磷代謝指標(biāo)對比每組n=46）

注:與A 組比較aP ＜0.05，與B 組比較bP ＜0.05，與C 組比較cP ＜0.05。 iPTH 為甲狀旁腺激素；A 組采用低通量血液透析進(jìn)行常規(guī)血液透析治療組，B 組采用復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合低通量血液透析治療組，C 組采用高通量血液透析治療組，D 組采用復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析治療組

組別血鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）鈣磷乘積（mol2/L2）iPTH（ng/L）治療前 治療后 t/P 值 治療前 治療后 t/P 值 治療前 治療后 t/P 值 治療前 治療后 t/P 值A(chǔ) 組 2.07±0.10 2.08±0.11 0.456/0.649 2.19±0.18 2.07±0.22 0.954/0.342 4.53±0.18 4.47±0.21 1.471/0.145 422.31±62.10 322.81±48.59 8.559/0.000 B 組 2.11±0.12 2.12±0.14 0.368/0.714 2.17±0.20 1.83±0.18a 8.570/0.000 4.58±0.20 3.88±0.17a 18.087/0.000 425.48±59.69 287.95±37.22a 13.260/0.000 C 組 2.06±0.08 2.09±0.15 1.197/0.234 2.16±0.19 2.09±0.20 2.704/0.008 4.67±0.22 4.37±0.25 6.110/0.000 424.27±60.17 324.29±45.89 8.513/0.000 D 組 2.08±0.09 2.13±0.16 1.847/0.068 2.18±0.20 1.61±0.19abc14.014/0.000 4.53±0.23 3.43±0.22abc23.441/0.000 426.08±60.89 206.77±31.85abc 21.646/0.000 F 值2.2071.307 — 0.207 60.2 — 2.375230.617 — 0.035 81.292 —P 值0.0890.274 — 0.892 0 — 0.068 0 — 0.991 0 —

2.4 治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

治療期間A 組患者惡心/嘔吐、食欲不振、嗜睡各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%；B 組食欲不振2 例、嗜睡1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%；C 組食欲不振、嗜睡各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%；D組惡心/嘔吐、食欲不振各2 例，嗜睡1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.87%；A 組惡心/嘔吐、食欲不振、嗜睡各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%。 4 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正=0.289，P=0.704）。

3 討論

終末期腎病患者腎臟損傷后殘余部分稱為RRF，即使生理功能不全，但RRF 在清除機(jī)體內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等方面仍有重要作用［5］。 HD是終末期腎病患者維持生命的重要治療手段，但在維持性HD 過程中，患者RRF 仍處于持續(xù)丟失狀態(tài)，因此治療期間有效地保護(hù)RRF 對患者預(yù)后生存有重要意義［6］。 研究發(fā)現(xiàn)［7-8］，常規(guī)HD 主要以低通量聚砜膜濾過小分子水溶性毒素，對中、大分子量毒素、脂溶性毒素及其他蛋白結(jié)合毒素的清除效果不佳，可導(dǎo)致血磷、iPTH 在機(jī)體重要組織堆積，易引發(fā)高磷血癥，增加心血管疾病、透析相關(guān)淀粉樣變發(fā)生率，且不利于保護(hù)RRF，增加維持性血液透析患者病死率。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后D 組RRF 水平高于其余3 組，且B 組RRF 水平均高于A 組和C 組，與治療前比，4 組RRF 水平均降低，提示復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析器可保護(hù)血液透析患者殘余腎功能。 血液透析通過將患者血液引流至體外，通過對流或彌散等物質(zhì)交換方式，將血液中的代謝廢物和多于水分清除，由于接受HD 治療的患者存在腎功能不全現(xiàn)象，經(jīng)過治療會出現(xiàn)RRF 明顯丟失的情況，且呈現(xiàn)不可逆性，因此，在HD 治療期間需盡量保護(hù)RRF。 高通量血液透析器超濾系數(shù)較高，除小分子水溶性毒素外，對中、大分子量毒素的清除能力優(yōu)于低通量血液透析器，有利于保護(hù)RRF［9］。 此外，高分子血液透析器生物相容性好，有利于減少粒細(xì)胞量，且有利于排出腫瘤壞死因子，起到保護(hù)RRF作用［10-11］。 本研究中高通量血液透析器對RRF 的保護(hù)作用與張九峰等［12］的研究結(jié)果一致。 復(fù)方-α酮酸中含有多種非必須氨基酸，進(jìn)入機(jī)體后通過轉(zhuǎn)氨基作用生成必須氨基酸，幫助維持機(jī)體正氮平衡［13］，在治療過程中可利用機(jī)體少量尿素氮，降低透析間期毒性產(chǎn)物的累積，利于保護(hù)RRF。

此外，本研究中，治療后D 組血磷水平、鈣磷乘積、iPTH 水平均低于其余3 組，B 組血磷水平、鈣磷乘積、iPTH 水平均低于A 組和C 組，血鈣水平無差異；與治療前比，4 組血磷水平、鈣磷乘積和iPTH 水平均降低，4 組血鈣水平均無變化，提示復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析器有助于降低血液透析患者血磷水平，調(diào)節(jié)鈣磷代謝；治療期間4 組惡心/嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率及總發(fā)生率比較均無明顯差異，提示復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析器安全可靠。 臨床對慢性腎病患者HD 治療期間鈣磷代謝指標(biāo)建議［14］，慢性腎病5 期患者血鈣應(yīng)維持在正常水平的低限，血磷水平應(yīng)控制在1.13 ～1.77 mmol/L。機(jī)體內(nèi)磷多分布于細(xì)胞內(nèi)，采用HD 或HFHD 僅能清除細(xì)胞外少量磷，而無法避免透析間期磷的潴留。本研究采用口服復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合HFHD 治療，一方面復(fù)方-α 酮酸在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)氨基作用，有利于維持機(jī)體正氮平衡，從而利于抑制細(xì)胞內(nèi)磷釋放入血；另一方面，復(fù)方-α 酮酸的鈣鹽作為一種磷結(jié)合劑，進(jìn)入腸道后可與磷結(jié)合，減少腸道對磷的吸收［15］，增加磷的效果，最終降低血液透析患者血磷水平，從而抑制高磷對血清iPTH 分泌的促進(jìn)作用，降低血清iPTH 水平，起到調(diào)節(jié)血液透析期間鈣磷代謝的作用。 另外，HFHD 對透析液水質(zhì)有更高的要求，可避免機(jī)體免疫反應(yīng)，減輕對機(jī)體造成的不良刺激，并且不會增加惡心/嘔吐等常見血液透析不良反應(yīng)發(fā)生率，安全可靠。

綜上所述，復(fù)方-α 酮酸聯(lián)合高通量血液透析器可保護(hù)血液透析患者殘余腎功能，降低血磷水平，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，安全可靠，值得借鑒。