逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎療效研究*

田水林，施 琳，施衛(wèi)兵

1.安徽省六安市中醫(yī)院肝病科 (六安 237006)；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 (合肥 230031)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是常見的慢性傳染性疾病，臨床上多合并肝源性糖尿病、脂肪肝、肝硬化等并發(fā)癥，致死率高，每年約有65萬患者死于CHB及其并發(fā)癥，嚴重威脅人類的健康[1]。CHB長期不愈，反復發(fā)作，會促使肝纖維化，繼而引發(fā)肝硬化、肝癌等并發(fā)癥[2]，因此，抑制肝纖維化是延緩CHB發(fā)展的關鍵。恩替卡韋是臨床常用的CHB治療藥物，能有效抑制乙肝病毒的活性，但長期服用恩替卡韋的患者會出現(xiàn)不同程度的耐藥性，且時間越長程度越高[3-4]，中醫(yī)認為CHB的發(fā)展與“肝主疏泄”、“肝郁氣滯”等理論有關，在治療上當以解毒、補虛、疏肝、健脾、祛瘀為主[4]，具有副作用少，可多靶點、整體調整等優(yōu)點，是抑制肝纖維化的研究熱點。本研究以100例CHB患者為研究對象，探討了逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療對肝郁脾虛型CHB患者中醫(yī)癥候、血清病毒載量、肝臟硬度及不良反應的影響，以期為臨床上中西醫(yī)結合治療肝郁脾虛型CHB提供參考。

資料與方法

1 一般資料 選取本院2018年1月至2019年6月收治的CHB患者100例，按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組(n=50)和對照組(n=50)，所有患者均符合肝郁脾虛型CHB的分型標準。觀察組：男37例，女13例；年齡20～57歲，平均(42.32±10.33)歲；存在乙肝家族史12例。對照組:男36例，女14例;年齡24～66歲，平均(42.30±10.44)歲；存在乙肝家族史15例。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，上述兩組患者的臨床基線資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標準[5]：存在乙型肝炎病史，檢查結果顯示乙肝表面抗原(HBsAg)呈陽性且超過6個月，現(xiàn)HBs Ag和/或乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)仍為陽性者診斷為慢性HBV感染。中醫(yī)診斷標準[6]：臨床癥狀表現(xiàn)為食后胃脘脹滿、脅脹、情志抑郁、喜太息、納差、乳房結塊、噯氣、口淡乏味、便溏、脈弦者，屬肝郁脾虛證。病例納入標準：臨床檢查符合CHB的中西醫(yī)診斷標準，屬肝郁脾虛證；患者性別不限，年齡≥18歲；入組前未使用其他抗病毒藥；患者知情同意。排除標準：經檢查存在其他非傳染性肝病，或合并其他嗜肝病毒感染的肝炎患者；患有嚴重意識或心理障礙者；合并其他心、腎、代謝疾病患者；孕婦和哺乳期婦女患者。

2 治療方法

2.1 對照組：患者給予恩替卡韋分散片(國藥準字H20100019)治療，口服，1次/d，0.5 mg/次。

2.2 觀察組：在此基礎上加服逍遙散湯劑，具體組方為：甘草9 g，柴胡、當歸、白芍、茯苓、白術各15 g，薄荷5 g。肝郁氣滯者加郁金、陳皮各10 g；頭昏、畏寒者加酸棗仁、遠志仁各10 g；血瘀阻滯者加紅花10 g；濕熱較甚者加大黃10 g，茵陳15 g。水一大盞，煎至七分，去滓熱服，早晚各1次。兩組患者均連續(xù)治療12個月。

3 療效評價標準 中醫(yī)證候評分：取脅脹痛、太息次數(shù)、食后胃脘脹滿、便溏為主癥，采用5級評分法，分別于治療前后進行嚴重程度評分，各項分值為1～5分，分值越高表明癥狀越嚴重[7]。臨床療效：根據(jù)中醫(yī)證候評分的改善情況進行臨床療效的評價，并計算總有效率。其中，臨床癥狀基本消失，證候評分下降≥70%為顯效；臨床癥狀顯著改善，30%≤證候評分下降<70%為有效；臨床癥狀無改善，有加重趨勢，證候評分下降<30%為無效。血清病毒載量：分別于治療前及治療后3個月、6個月采集患者空腹靜脈血5 ml，采用熒光定量PCR法檢測兩組患者的HBV-DNA水平，HBV-DNA定量<50 IU/ml時定義為轉陰。肝臟硬度：分別于治療前及治療后3個月、6個月采用FibroTouch-FT7000分析儀檢測兩組患者的肝臟硬度。每次檢測次數(shù)≥10次，取平均值，肝臟硬度以彈性值(FS)表示。記錄治療后的不良反應發(fā)生情況，并計算不良反應發(fā)生率。

結 果

1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療前，兩組患者的各項中醫(yī)證候評分比較，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的脅脹痛、太息次數(shù)、食后胃脘脹滿、便溏評分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組的脅脹痛、太息次數(shù)、食后胃脘脹滿、便溏評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較(分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時段比較，#P<0.05

2 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組的總有效率為92.00%(46/50)，高于對照組的76.00%(38/50)(χ2=4.762，P<0.05)。見表2。

3 不同時期兩組患者HBV-DNA變化情況比較 治療前，兩組患者HBV-DNA值無統(tǒng)計學差異；治療后3個月觀察組的HBV-DNA轉陰率為74.00%，高于對照組的62.00%，差異比較無統(tǒng)計學意義(χ2=1.654，P=0.198)。治療后6個月觀察組的HBV-DNA轉陰率為96.00%高于對照組的82.00%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.005，P=0.025)。見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 不同時期兩組患者HBV-DNA變化情況比較[例(%)]

4 不同時期兩組患者肝臟硬度變化情況比較 治療前，兩組患者FS值比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后3個月，兩組患者的FS值較治療前均有不同程度的下降(P<0.05)且觀察組FS值小于對照組(P<0.05)；治療后6個月，觀察組FS值小于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 不同時期兩組患者FS值變化情況比較(kPa)

5 兩組不良反應比較 治療期間兩組患者均出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛、眩暈和腹痛等不良反應。觀察組有2例惡心嘔吐、1例頭痛眩暈，總發(fā)生率為6.00%(3/50)。對照組1例惡心嘔吐、3例頭痛眩暈，1例腹痛，總發(fā)生率為10.00%(5/50)，兩者無統(tǒng)計學差異(χ2=0.136，P=0.712)。

討 論

恩替卡韋主要通過抑制HBV多聚酶活性，阻斷HBV-DNA復制，從而達到抑制肝纖維化的目的，是治療CHB的有效藥物之一[8]。有研究表明，恩替卡韋可有效抑制HBV的復制，改善肝臟炎癥，但難以根除HBV，不能完全阻止肝纖維化[9]。因此，探求新的聯(lián)合用藥方式是臨床CHB治療的研究重點。中醫(yī)將CHB歸為“脅痛”、“黃疸”、“積聚”等范疇，認為邪毒入侵、飲食失節(jié)、肝氣郁滯等是導致CHB發(fā)病的重要病機[10]。CHB的臨床常見證型主要有肝膽濕熱、肝郁脾虛、血虛肝郁、肝腎陰虛等，當以疏肝健脾、清熱利濕、活血化瘀為主要治則治法。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，具有調達肝氣、柔肝緩急、疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之效，可解兩脅作痛、頭痛目眩、神疲食少之癥。已有研究表明，逍遙散在治療CHB方面具有良好療效，但有關逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的研究較少。

本研究結果顯示，治療后，觀察組的各項中醫(yī)證候評分均低于對照組，臨床療效總有效率高于對照組，提示逍遙散能有效降低CHB患者的中醫(yī)證候情況，提高恩替卡韋治療CHB的臨床療效。孫建光[11]應用加減逍遙散對CHB患者進行治療，發(fā)現(xiàn)試驗組的總有效率為83.33%明顯高于對照組的66.67%，進一步表明逍遙散可提高CHB的治療效果。本研究中，觀察組加服的逍遙散方劑中包含甘草、柴胡、當歸、白芍、茯苓、白術等中藥，其中柴胡具有和解表里、疏肝解郁之效，可解胸脅脹痛、寒熱往來之癥；當歸、白芍可補血活血、養(yǎng)血柔肝，能調和榮衛(wèi)，滋養(yǎng)氣血；白術、茯苓能健脾祛濕，可扶正益氣，使運化有權，氣血有源[12]，諸藥共伍，可奏祛瘀通絡、疏肝解郁、健脾祛濕、清熱解毒之效。對比兩組患者的HBV-DNA水平及FS值可知，治療3個月后，觀察組的HBV-DNA轉陰率與對照組比較無明顯差異，F(xiàn)S值小于對照組；治療6個月后，觀察組的HBV-DNA轉陰率明顯高于對照組，F(xiàn)S值小于對照組，表明逍遙散聯(lián)合恩替卡韋能有效抑制患者血清中HBV-DNA的復制，降低肝臟硬度。HBV-DVA水平是影響肝硬化、肝纖維化的危險因素，HBV的不斷復制會加重肝臟炎癥損傷，促使肝臟發(fā)生纖維化，進展為肝硬化[13]。因此，抑制機體血清病毒載量是延緩CHB病程進展的關鍵。恩替卡韋可通過抑制HBV多聚酶活性抑制HBV的復制，降低肝臟組織炎性反應，阻止肝臟的纖維化，加用逍遙散后，可通過抑制TLR-4/TRIF信號傳導通路的活性改善肝臟的炎性損傷[14]，進一步降低HBV-DVA水平，減少肝纖維化的發(fā)生率。李勁松等[15]研究了恩替卡韋對CHB患者肝臟硬度的影響發(fā)現(xiàn)，服用恩替卡韋后患者的FS值由(28.6±9.2)kPa降至(24.6±8.8)kPa，表明恩替卡韋可有效降低患者肝臟硬度，與本研究結果相似。而逍遙散會提高其療效，這可能與方中白芍可調控鞘脂、甘油磷脂和亞油酸代謝等信號通路，提升神經酰胺含量，增強交感神經的興奮性，進而改善中樞神經系統(tǒng)的異常狀態(tài)；回調血清中吲哚乙醛、脫氧胞苷和甜菜堿的含量，促進單胺類神經遞質的活化及合成；激活內蛋白激酶A(PKA)的活性，升高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量，調控cAMP/PKA信號通路內的蛋白表達，從而發(fā)揮養(yǎng)血柔肝作用等原因有關[16-18]。本研究中，除惡心嘔吐、頭痛眩暈及腹痛等癥狀外，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，總不良反應發(fā)生率比較無明顯差異，提示逍遙散聯(lián)合恩替卡韋在治療CHB中，安全性與單用恩替卡韋相當。

綜上所述，逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療，能有效改善CHB患者的臨床證候，促進HBV-DNA的陰轉，降低肝臟硬度，且不良反應較少。