貞芪扶正顆粒聯(lián)合順鉑治療中晚期宮頸癌術(shù)后療效及對(duì)患者T淋巴細(xì)胞亞群影響*

王小輝，劉紫玲

四川友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科 (成都 610000)

宮頸癌位居女性惡性腫瘤前列，發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]。早期宮頸癌無(wú)特異性癥狀表現(xiàn)，大部分就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，單純手術(shù)療效有限，通常需配合化療、放療等綜合干預(yù)方式來(lái)降低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率[2]。順鉑是目前宮頸癌化療高效單藥，以順鉑為主的多西他賽加順鉑(TP)化療方案是宮頸癌常用方案，兩者抗癌活性長(zhǎng)，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)存在一定的不良反應(yīng)，可引起骨髓抑制、消化道反應(yīng)、免疫功能降低等不良反應(yīng)，較多患者無(wú)法耐受[3]。貞芪扶正顆粒主要成分為黃芪、女貞子，其中黃芪為補(bǔ)氣良藥，女貞子滋陰補(bǔ)腎，兩藥配伍可滋補(bǔ)氣陰。且藥理研究發(fā)現(xiàn)，貞芪扶正顆粒富含黃芪多糖成分，可強(qiáng)化免疫，抑制病毒致病活性[4]。早期在肺癌中的增效減毒效應(yīng)已被證實(shí)[5]。但對(duì)其與化療聯(lián)合在中晚期宮頸癌術(shù)后的作用尚少見(jiàn)報(bào)道。因此，為明確貞芪扶正顆粒聯(lián)合順鉑方案在中晚期宮頸癌術(shù)后的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)對(duì)收治的82例中晚期宮頸癌術(shù)后患者分為兩組，分別采用單純順鉑方案化療與貞芪扶正顆粒聯(lián)合順鉑方案，通過(guò)比較兩組療效、不良反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞亞群、免疫功能及隨訪復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率的差異，探究聯(lián)合治療的可行性，以期為中晚期宮頸癌治療提供參考。

資料與方法

1 一般資料 研究對(duì)象來(lái)源于2015年10月至2018 年1月收治的中晚期宮頸癌患者82例。按入院順序編號(hào)，參照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組每組41例。對(duì)照組：年齡25～68歲，平均(46.5±7.1)歲；體重(65.1±10.6)kg；組織學(xué)分型中鱗癌38例，腺癌3例；宮頸癌分期為Ⅱ期26例，Ⅲ期15例。觀察組：年齡24～67歲，平均(46.9±7.5)歲；體重(65.7±10.2)kg；組織學(xué)分型中鱗癌39例，腺癌2例；宮頸癌分期為Ⅱ期25例，Ⅲ期16例。兩組患者臨床資料經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南(試行)》[6]中子宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)確診；年齡>18歲，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月；參照國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)[7]通過(guò)的子宮頸癌國(guó)際臨床分期進(jìn)行分期，臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；入組前未接受放化療干預(yù)；知情且自愿簽署研究同意書(shū)；獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)疾病者；合并嚴(yán)重心肝腎肺及造血系統(tǒng)疾病者；合并精神疾病者；入組前4周服用抗癌中藥制劑、生物制劑及免疫調(diào)劑藥物者；合并其他惡性腫瘤者；妊娠或哺乳期女性；對(duì)本組用藥過(guò)敏者；無(wú)法配合治療及隨訪者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：采用多西他賽加順鉑(TP)化療方案?；熐?0 min靜滴鹽酸苯海拉明20 mg加鹽酸格拉司瓊5 mg預(yù)防消化道反應(yīng)，30 min后開(kāi)始化療，第1～3天，靜滴注射順鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20056422)25 ng/m2；1 d、8 d靜滴多西他賽注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20064301)，40 mg/m2，每3周重復(fù)，患者共化療5個(gè)周期。

2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貞芪扶正顆粒(國(guó)藥準(zhǔn)字Z62020416，藥物主要成分：黃芪、女貞子)治療，自化療開(kāi)始前1 d開(kāi)始口服，15 g/次，2次/d，直至化療結(jié)束。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 兩組均于療程結(jié)束1周后評(píng)定治療效果，參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解(CR)：可測(cè)病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間不少于4周；部分緩解(PR)：可測(cè)病灶經(jīng)治療后縮小超過(guò)1/2，持續(xù)超過(guò)4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)。穩(wěn)定(SD)：可測(cè)病灶縮小不超過(guò)1/2，增大不超過(guò)1/4，無(wú)新病灶出現(xiàn)：進(jìn)展(PD)：可測(cè)病灶增大超過(guò)25%，或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴?(CR加PR)/總例數(shù)×100.0%。不良反應(yīng)觀察。參照世界衛(wèi)生組織化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]統(tǒng)計(jì)兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生情況。T淋巴細(xì)胞亞群及免疫功能監(jiān)測(cè)。治療前、療程結(jié)束1周均留取患者外周靜脈血3 ml，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司Cyto FLEX型流式細(xì)胞儀監(jiān)測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞(NK)水平，計(jì)算CD4+/CD8+；采用免疫透射比濁法測(cè)定血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)水平，儀器為日本Olympus AU640型全自動(dòng)生化分析儀及配合試劑盒，均嚴(yán)格參照試劑盒使用說(shuō)明進(jìn)行操作。兩組均進(jìn)行為期1年的隨訪調(diào)查，隨訪截止日為2019年1月15日，記錄兩組患者隨訪期間復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

結(jié) 果

1 臨床療效 從兩組治療后的情況來(lái)看，觀察組總緩解率較對(duì)照組高，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.472，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2 不良反應(yīng) 觀察組Ⅰ～Ⅱ級(jí)貧血、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、脫發(fā)發(fā)生率均低于對(duì)照組(χ2=3.975、7.745、5.548、4.472，P<0.05)，其Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞降低、脫發(fā)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=5.324、4.205，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 T淋巴細(xì)胞亞群 治療后，觀察組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞所占比例上升，CD8+細(xì)胞所占比例降低，CD4+/CD8+比值上升(P<0.05)。觀察組CD3+、CD4+、NK細(xì)胞所占比例及CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞所占比例低于對(duì)照組，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

4 免疫球蛋白 治療后，觀察組IgA、IgG、IgM水平均上升，高于同組治療前及對(duì)照組治療后(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后免疫球蛋白水平比較(g/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

5 隨訪復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率 觀察組隨訪復(fù)發(fā)0例，轉(zhuǎn)移1例(2.44%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)2例(4.88%)，轉(zhuǎn)移4例(9.76%)，觀察組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率略低于對(duì)照組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中尚無(wú)宮頸癌病名，本病多歸于“陰瘡”、“崩漏”、“虛勞”等范疇，中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，宮頸癌屬本虛標(biāo)實(shí)之證，血瘀、氣滯、濕濁為標(biāo)，體虛、沖任受損為本，本虛旁生淤血、濕濁、癌毒等實(shí)邪，遂致胞宮濕熱毒邪淤積，引起宮頸癌發(fā)病，以食少納呆、腰膝酸軟、神疲乏力、盜汗自汗、畏寒肢冷等為癥狀[10]。西醫(yī)學(xué)上對(duì)中晚期宮頸癌多主張采用手術(shù)聯(lián)合化療方案[11]，以TP方案為主，其中順鉑化療敏感性高，可與細(xì)胞親基團(tuán)結(jié)合，產(chǎn)生堿基樣作用，抑制癌細(xì)胞RNA及蛋白合成，阻止其分裂及增殖。但順鉑存在一定的細(xì)胞毒性，在抑制癌細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中可能對(duì)正常細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損傷，增加骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎臟損傷等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。多西他賽則為紫杉醇衍生物，抗腫瘤活性?xún)?yōu)于紫杉醇，屬第三代抗癌藥物，可抑制微管解聚，破壞癌細(xì)胞有絲分裂過(guò)程微管系統(tǒng)，抑制癌細(xì)胞復(fù)制。既往報(bào)道證實(shí)，多西他賽對(duì)乳腺癌治療有效率超過(guò)55%[13]。但其所致惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，較多患者均無(wú)法耐受，導(dǎo)致化療終止，影響治療效果。如何提高抗癌藥物治療效果，減少其不良反應(yīng)已成為臨床研究者關(guān)注的重點(diǎn)課題[14-15]。

覃業(yè)語(yǔ)等[16]指出，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用扶正類(lèi)中藥存在增效減毒效應(yīng)，可改善癌癥患者機(jī)體免疫功能，提高患者對(duì)化療的耐受性。有學(xué)者對(duì)采用放化療治療的肺癌患者加用扶正方治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者機(jī)體免疫功能明顯改善，不良反應(yīng)減少。貞芪扶正顆粒屬經(jīng)典扶正類(lèi)中藥，以女貞子、黃芪為主要成分，其中黃芪為補(bǔ)氣之藥，性溫味甘，可固本補(bǔ)氣，利尿排毒?！侗静菥V目》載：“黃芪乃補(bǔ)藥之長(zhǎng)”。藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪含多糖成分，有明顯抗炎、抑菌、抑制病毒活性作用，同時(shí)可調(diào)節(jié)及強(qiáng)化免疫功能[17]。Bae等[18]發(fā)現(xiàn)，黃芪含豐富哂成分，可強(qiáng)化機(jī)體抵抗力。女貞子則為養(yǎng)陰之珍品，性味苦、涼，可滋陰、清虛熱，補(bǔ)益肝腎。近期研究表明，女貞子有明顯抗炎、抗病毒、護(hù)肝、抗癌等功效，且可提高機(jī)體免疫功能。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，女貞子含齊墩果酸成分，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，強(qiáng)化非特異性細(xì)胞免疫功能，同時(shí)其有效成分氨基酸、磷脂、有機(jī)酸等可護(hù)肝、抗炎、抗癌，提升巨噬細(xì)胞活性，促進(jìn)正常纖維細(xì)胞增生，強(qiáng)化機(jī)體免疫及抗腫瘤活性[19]。黃芪與女貞子兩藥并用則可共奏健脾益氣、滋陰補(bǔ)腎之效。本研究中，對(duì)照組單用TP化療方案，觀察組加用貞芪扶正顆粒治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，主要與加用貞芪扶正顆粒存在明顯增效作用有關(guān)，可提升抗癌、抗病毒作用，抑制癌細(xì)胞增殖，改善患者病情。同時(shí)觀察組患者貧血、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、脫發(fā)發(fā)生率均低于對(duì)照組，可能與加用貞芪扶正顆?？勺o(hù)肝、強(qiáng)化機(jī)體免疫、增效減毒有關(guān)。此外，進(jìn)行T淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者CD3+、CD4+、NK細(xì)胞比例均高于對(duì)照組，免疫球蛋白水平較對(duì)照組提升，CD8+水平低于對(duì)照組，主要與貞芪扶正顆?？沙浞职l(fā)揮補(bǔ)氣固本作用，提升機(jī)體免疫功能有關(guān)。而進(jìn)行隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，觀察組隨訪1年復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率略低于對(duì)照組，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本組納入樣本數(shù)量少，隨訪時(shí)間較短有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，貞芪扶正顆粒聯(lián)合TP方案干預(yù)中晚期宮頸癌術(shù)后患者療效優(yōu)于單純應(yīng)用TP化療，存在增效減毒效應(yīng)，可明顯改善患者免疫功能，提高其對(duì)治療的耐受性，