桂枝茯苓丸加減聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤效果研究*

周 瓊

貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(貴陽 550002)

子宮肌瘤在育齡期婦女中十分常見，發(fā)病率在20%～35%，通常在發(fā)病的早期無明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展而出現(xiàn)月經(jīng)過多，腹部腫塊，白帶增多，不孕等情況，雖然為良性病變但也造成患者身心痛苦[1-2]。目前臨床治療子宮肌瘤以外科手術(shù)為主，但對于具有生育需求的患者來說保守治療則更適宜。高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)是近年來興起的無創(chuàng)腫瘤治療手段，其發(fā)射聚集的超聲波作用于病灶靶區(qū)，通過熱效應(yīng)、空化效應(yīng)等使病灶組織變性并發(fā)生不可逆性壞死，但對周邊組織臟器損傷小[3]。桂枝茯苓丸具有活血化瘀作用，在婦科癥塊、腹痛、血瘀閉經(jīng)等疾病治療中效果較好，子宮肌瘤屬子宮癥塊，也為本方適應(yīng)癥[4-5]。本研究將HIFU與該方同用以求獲得更滿意的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 以我院2018年1月至2018年12月收治入院的子宮肌瘤患者60例為研究對象。對照組：年齡(38.64±4.42)歲，病程(3.62±1.23)年，孕次(2.16±0.54)次，瘤體體積(6.37±1.55)cm3，病灶個數(shù)(2.38±0.51)個，病灶部位中漿膜7例，黏膜8例，肌壁間15例。觀察組：年齡(38.75±4.67)歲，病程(3.74±1.32)年，孕次(1.98±0.49)次，瘤體體積(6.43±1.61)cm3，病灶個數(shù)(2.43±0.48)個，病灶部位中漿膜6例，黏膜9例，肌壁間15例。兩組患者基線資料差異具有均衡性(P>0.05)。①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：婦科檢查，子宮增大或(和)質(zhì)硬、形態(tài)不規(guī)則；②超檢查，提示子宮肌瘤大小、數(shù)目及部位，并排除盆腔其他腫瘤；月經(jīng)異常，月經(jīng)過多、經(jīng)期延長或不規(guī)則陰道流血；壓迫癥狀，尿頻、尿急；下腹墜脹、便秘等(肌瘤部位不同，壓迫癥狀各異)。第①、②項為診斷所必備。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照張玉珍主編的《中醫(yī)婦科學(xué)》、《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]的相關(guān)內(nèi)容制定標(biāo)準(zhǔn)。寒凝血瘀主癥：胞中結(jié)塊，經(jīng)量或多或少，色暗紅，夾血塊，小腹冷痛，得熱痛減，畏寒，舌淡紫或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔薄白，脈沉緊或沉澀。兼證：腰痛、經(jīng)前乳房脹痛、口干、手足心熱、情緒抑郁等。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合資格肌瘤臨床診斷且為寒凝血瘀癥；子宮肌瘤直徑>2 cm；年齡<50歲未絕經(jīng)；患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重疾?。缓喜?nèi)分泌疾?。换颊甙肽陜?nèi)有妊娠需求；患者存在認(rèn)知障礙，嚴(yán)重藥物過敏史等；已經(jīng)參與或3個月內(nèi)參與其他研究。脫落標(biāo)準(zhǔn)：患者不能配合臨床工作者；研究期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不宜繼續(xù)治療；患者臨床資料不全，治療期間失訪。

2 治療方法

2.1 對照組：HIFU治療，即術(shù)前3 d患者進(jìn)流食，禁產(chǎn)氣食物，必要時治療當(dāng)天清潔灌腸治療。治療時患者仰臥位，腹部治療區(qū)域涂抹耦合劑，保證無氣泡。超聲外探頭與激光燈定位，后內(nèi)置超聲明確治療位置，治療范圍覆蓋肌瘤組織。參數(shù)功率210～300 W(可調(diào)節(jié))，焦距130 mm(可調(diào)節(jié))，發(fā)射時間0.01～0.30 s(可調(diào)節(jié))，次數(shù)0～50次，間隔時間0.01～0.30 s，換能器1個。每次治療持續(xù)1 d，間隔1周，經(jīng)期及陰道有分泌物暫停。依據(jù)肌瘤大小確定治療次數(shù)，治療結(jié)束后1個月、3個月、6個月、12個月定期隨診，復(fù)查B超。

2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上使用桂枝、丹皮、赤芍各15 g、茯苓、桃仁、莪術(shù)各30 g、三七粉6 g。臨癥加減：月經(jīng)量多者，加黃柏；畏寒、小腹冷痛者加炮姜、腰膝酸軟、疼痛者加杜仲、續(xù)斷；經(jīng)前乳房脹痛者加夏枯草、王不留行；脾氣暴躁者加白芍、黃芩；情緒抑郁者加合歡皮、郁金；乏力倦怠者加炙黃芪；口干、手足心熱者加地骨皮、生地。水煎服，日一劑，分兩次溫服，高強(qiáng)度超聲聚焦治療期間及經(jīng)期量多者停藥。HIFU治療前3 d口服中藥水煎劑，連續(xù)用藥3個月為1個療程。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前與治療后3個月進(jìn)行療效評價。肌瘤體積：超聲檢測子宮肌瘤瘤體體積。癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評估。主癥以0、1、2、3分的四級評分法積分或0、1的二級評分法積分，次癥有則記1分，無則不計分。主癥總分17分，得分越高則越重。臨床療效：本次研究患者采取的中醫(yī)癥候臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)為，療效指數(shù)(n)=(治療前積分-治療后積分)/療前積分。本次研究評價臨床痊愈為：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥90%。顯效：患者的中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善者，癥候積分減少≥70%；有效：患者的中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%；無效：患者的中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯好轉(zhuǎn)，甚或加重，癥候積分減少不足30%。安全指標(biāo)：患者清晨空腹抽取靜脈血3 ml檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)與谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)兩項指標(biāo)水平。分別于完成治療后1個月、3個月、6個月、12個月進(jìn)行妊娠狀況調(diào)研，詢問其生育需求。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 對于所收集到的數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，計量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)形式表示，使用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組子宮肌瘤患者治療前后肌瘤體積、癥候積分與肝功能指標(biāo)對比 兩組治療前的肌瘤體積、癥候積分與肝功能指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組患者的肌瘤體積均縮小，中醫(yī)癥候積分均下降(P<0.05)，但觀察組肌瘤體積更小，癥候積分更低，與對照組相比(P<0.05)，但兩組AST與ALT水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組肌瘤體積、證候積分、肝功能對比

2 兩組患者臨床療效差異對比 治療完成后觀察組整體療效較對照組更好(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效差異對比[例(%)]

3 三組患者隨訪12個月妊娠情況 隨訪12個月對照組有19例存在生育欲望，11例正常妊娠，3例自然流產(chǎn)，分娩0例；觀察組分別為20例、13例、2例、0例，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

子宮肌瘤是育齡期女性常見的良性腫瘤，子宮肌瘤可導(dǎo)致子宮的形態(tài)與大小發(fā)生變化，造成患者月經(jīng)量增多、經(jīng)期或周期改變、白帶增多、流產(chǎn)或不孕等臨床癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血癥狀，影響患者的正常生活與工作。瘤體進(jìn)一步增大后可導(dǎo)致出現(xiàn)尿頻、尿急、便秘等癥狀，進(jìn)一步影響患者的正常生活，降低患者的生活質(zhì)量。目前臨床中以外科手術(shù)療法為主，但手術(shù)治療對患者的卵巢與子宮生育功能可造成影響[8]，腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)雖然較好替代了子宮切除術(shù)具有創(chuàng)傷性低，安全性高的優(yōu)勢，但手術(shù)創(chuàng)面較大，不利于患者性激素水平的恢復(fù)，且往往需要1年以上的恢復(fù)時間再備孕。對于育齡期子宮肌瘤患者而言，保守治療手段更受青睞。

子宮肌瘤的病理學(xué)機(jī)制仍不明朗，但普遍認(rèn)為肌瘤與性激素的異常表達(dá)相關(guān)。米非司酮為常見抗激素類藥物，與孕激素受體結(jié)合后抑制組織雌孕激素的活性從而抑制肌瘤細(xì)胞的增值與分化，縮小病灶。但長期服用米非司酮易引起不良反應(yīng)，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險高，整體效果不佳[9]。如何提高子宮肌瘤的臨床治療效果成為婦科臨床的焦點(diǎn)之一，現(xiàn)有研究將治療的關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)移到中醫(yī)手段上來，通過一些中藥的服用來幫助提升療效。桂枝茯苓丸便是臨床中用于治療子宮肌瘤的中成藥，既往研究中應(yīng)用可提升子宮肌瘤臨床效果[10-11]，本研究對桂枝茯苓丸進(jìn)行加減化裁同時結(jié)合高強(qiáng)度聚能超聲治療子宮肌瘤。

本病屬“癥瘕”等范疇，為寒邪入體，阻滯胞宮脈絡(luò)，隨著患者腎氣越發(fā)虛弱，沖任失調(diào)加之肝郁氣滯，氣血運(yùn)行受阻、瘀血內(nèi)停郁結(jié)于胞宮，故而發(fā)生此癥?；颊叽藭r陰陽失衡，臟腑失調(diào)，氣血不暢，出現(xiàn)下腹疼痛、小腹墜脹、子宮異常出血等癥狀。從本研究收治的病人來看，其均存在寒凝血瘀之癥，小腹冷痛，遇溫則減，四肢不溫，畏寒，舌質(zhì)淡紫或有瘀斑瘀點(diǎn)。而兼證可見患者情志抑郁不舒，行經(jīng)前乳房脹痛，常有腰痛。治療應(yīng)溫中散寒，活血化瘀通絡(luò)，調(diào)節(jié)氣血運(yùn)行，兼以疏肝解郁，補(bǔ)氣益腎。桂枝茯苓丸出自張仲景所著《傷寒論》中，該方中性溫味辛的桂枝為君藥，起到溫中散寒，祛瘀通絡(luò)作用，而桃仁則作為臣藥輔助桂枝消瘀滯化癥結(jié)之功。牡丹皮與赤芍性微寒味苦，具有活血化瘀與清熱涼血的雙重功效，芍藥臨床還可緩急止痛，從而緩解HIFU術(shù)后患者腹部疼痛之感。茯苓則健脾化濕，益氣生血，增強(qiáng)消瘤散結(jié)之效，并可促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，加快康復(fù)。本研究增加了行氣破血、消積止痛的莪術(shù)與散瘀止血，消腫定痛的三七粉，其活血化瘀之力更強(qiáng)，同時對兼證也給予干預(yù)，進(jìn)行臨癥加減。因本研究所面對的患者肌瘤直徑均大于2 cm，加入莪術(shù)與三七粉可獲得更好的縮小肌瘤體積效果。鄭萍萍等[12]以及徐蓉等[13]的研究均證實桂枝茯苓丸具有改善子宮肌瘤患者肌瘤體積作用，臨床療效優(yōu)于常規(guī)療法。王玉鳳等[14]的研究提出HIFU干預(yù)后肌瘤病灶組織靶區(qū)發(fā)生明顯的凝固性壞死，多發(fā)性肌瘤患者HIFU治療后肌瘤組織明顯壞死。靶區(qū)周邊組織也出現(xiàn)壞死樣結(jié)構(gòu)但程度較靶區(qū)組織明顯減輕。劉彩霞[15]的研究中也證實HIFU對子宮肌瘤患者具有縮小肌瘤體積，改善癥狀并優(yōu)化生活質(zhì)量效果。

關(guān)于桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤的藥理機(jī)制，在陳智昌等[16]的研究中進(jìn)行了一定闡釋。當(dāng)孕激素水平下降或雌激素作用被拮抗時由孕激素誘導(dǎo)的子宮肌瘤細(xì)胞增殖作用將減弱，因此在臨床治療時常采取激素藥物減少孕激素對肌瘤細(xì)胞增殖作用。在陳智昌等的研究中發(fā)現(xiàn)給予子宮肌瘤造模大鼠桂枝茯苓丸干預(yù)后，大鼠的孕激素與雌激素表達(dá)水平均下降，并認(rèn)為該方抑制子宮肌瘤的機(jī)制可能與糾正孕激素與雌激素異常激活有關(guān)。PI3K/Akt通路在雌激素受體表達(dá)水平的調(diào)控中收到眾多關(guān)注，被視為介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞活性的重要機(jī)制，PI3K受到生長因子等活化后將其下游磷脂酰肌醇催化成二磷酸磷酯酰肌醇及三磷酸磷酯酰肌醇，這兩者作為第二信使因子將激活細(xì)胞下游的蛋白激酶Akt從而介導(dǎo)各種生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤等疾病的發(fā)生。隨訪12個月兩組患者的整體妊娠狀況并無明顯差異，表明無論單純HIFU治療或應(yīng)用桂枝茯苓丸加減，隨著時間的延長兩種治療方案均可起到幫助育齡期女性成功妊娠的作用。

本研究雖獲得一定成果，但由于研究時間尚短，未能對已經(jīng)成功妊娠的患者妊娠結(jié)局進(jìn)行長期觀察，且未來是否會發(fā)生子宮肌瘤復(fù)發(fā)仍未可知。在未來的干預(yù)中仍需持續(xù)觀察患者的院外情況，尤其已經(jīng)處于妊娠狀態(tài)的患者給予特殊關(guān)照，以進(jìn)一步明確桂枝茯苓丸聯(lián)合HIFU治療子宮肌瘤的臨床效果。