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    鹽酸氨溴索有關(guān)物質(zhì)的合成

    2020-06-09 13:18:10黃大衛(wèi)宗劍飛孟慶廷
    化學(xué)與生物工程 2020年5期
    關(guān)鍵詞:溴苯硼氫化鈉環(huán)己醇

    黃大衛(wèi),宗劍飛,孟慶廷

    (青州堯王制藥有限公司,山東 青州 262515)

    鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride),化學(xué)名稱為反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽,是由德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑,目前已在世界許多國(guó)家批準(zhǔn)使用,有片劑、注射液、口服液等。該藥毒副作用較低,具有良好的祛痰、止咳作用,能和許多抗生素聯(lián)用,提高抗生素在感染部位的濃度[1]。

    鹽酸氨溴索的合成方法較多[2-11],歐洲藥典中提到鹽酸氨溴索原料藥中可能含有以下有關(guān)物質(zhì):A(2-氨基-3,5-二溴苯甲醇,化合物Ⅱ)、B(反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)環(huán)己醇,化合物Ⅵ)、C(反式-4-[[(E)-2-氨基-3,5-二溴苯亞甲基]氨基]環(huán)己醇,化合物Ⅳ)、D(順式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇,化合物Ⅸ)和E(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛,化合物Ⅰ)[12]。

    為了更好地控制原料藥制備過(guò)程中各已知雜質(zhì)含量,提高產(chǎn)品質(zhì)量,作者以外購(gòu)的有關(guān)物質(zhì)E(Ⅰ)為起始原料,用硼氫化鈉還原Ⅰ,得到有關(guān)物質(zhì)A(Ⅱ);Ⅰ與反式-4-氨基環(huán)己醇(Ⅲ)縮合,得到有關(guān)物質(zhì)C(Ⅳ);Ⅳ用硼氫化鈉還原,得到氨溴索(Ⅴ),再與甲醛反應(yīng)得到有關(guān)物質(zhì)B(Ⅵ);Ⅰ與順式-4-氨基環(huán)己醇(Ⅶ)縮合生成Ⅷ,用硼氫化鈉還原后得到有關(guān)物質(zhì)D(Ⅸ)。對(duì)合成的4個(gè)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。合成路線如圖1所示。

    圖1 4個(gè)有關(guān)物質(zhì)的合成路線Fig.1 Synthetic routes of four related substances

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 試劑與儀器

    2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(99%),江西榮興藥業(yè)有限公司;反式-4-氨基環(huán)己醇(99%),浙江臺(tái)州清泉醫(yī)藥化工有限公司;順式-4-氨基環(huán)己醇(97%),濰坊瑞鼎生物科技有限公司;硼氫化鈉,分析純,天津大茂化學(xué)試劑廠;無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯、石油醚、鹽酸、氯化鈉,分析純,北京化工廠;甲醛溶液(37%~40%),分析純,西隴科學(xué)股份有限公司。

    1260 Ⅱ型高效液相色譜儀,美國(guó)Agilent公司;3100型質(zhì)譜儀,美國(guó)Waters公司;Bruker Plus 600MHz型核磁共振儀(DMOS-d6,TMS為內(nèi)標(biāo)),德國(guó)Bruker公司。

    1.2 Ⅱ的合成

    將2.79 g(10.0 mmol)Ⅰ和15 mL無(wú)水甲醇加入反應(yīng)瓶中,攪拌;冰水浴下緩慢加入0.45 g(12.0 mmol)硼氫化鈉,控溫20~30 ℃攪拌反應(yīng)2 h;反應(yīng)液用1 mol·L-1鹽酸溶液調(diào)pH值至7左右,減壓濃縮;加入20 mL乙酸乙酯溶解,依次用15 mL水和15 mL飽和食鹽水洗滌;有機(jī)相減壓濃縮,得白色固體Ⅱ2.67 g,收率95.0%,純度98.52%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:4.416(s,2H),5.208(s,2H),5.395(s,1H),7.285(d,J=2.4 Hz,1H),7.471(d,J=2.4 Hz,1H);13CNMR(DMOS-d6,150 MHz),δ:60.93,107.05,108.92,129.41,129.77,132.43,142.67;ESI-MS,m/z:280.14[M-1]-。

    1.3 Ⅳ和Ⅵ的合成

    將2.79 g (10.0 mmol)Ⅰ、1.27 g(11.0 mmol)Ⅲ和9 mL無(wú)水乙醇加入反應(yīng)瓶中,磁力攪拌,回流反應(yīng)2 h;降溫,反應(yīng)液減壓濃縮;加入乙酸乙酯和水各9 mL,分液;有機(jī)相減壓濃縮、干燥,得淡黃色固體Ⅳ3.46 g,收率92.0%,純度99.68%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:1.438~1.486(m,2H),1.606~1.674(m,2H),1.831~1.858(m,2H),2.057~2.085(m,2H),3.145~3.180(m,1H),3.736~3.751(m,1H),7.062(s,2H),7.273~7.284(m,1H),7.542(d,J=2.4 Hz,1H),8.253(s,1H);13CNMR(DMOS-d6,150 MHz),δ:32.40,33.47,68.73,69.77,106.15,110.06,119.49,134.67,135.43,144.71,160.15;ESI-MS,m/z:377.32[M+1]+。

    將2.00 g(5.3 mmol)Ⅳ和15 mL無(wú)水甲醇加入反應(yīng)瓶中,磁力攪拌,冰水浴下緩慢加入0.24 g(6.4 mmol)硼氫化鈉,控溫20~30 ℃攪拌反應(yīng)2 h;反應(yīng)液用1 mol·L-1鹽酸溶液調(diào)pH值至7左右,減壓濃縮;加入15 mL乙酸乙酯溶解,依次用15 mL水和15 mL飽和食鹽水洗滌;有機(jī)相濃縮、干燥,得白色固體Ⅴ 1.89 g,收率94.0%。將1.50 g (4.0 mmol)Ⅴ、2 mL甲醛溶液(37%~40%)和15 mL無(wú)水甲醇加入反應(yīng)瓶中,磁力攪拌,控溫20~30 ℃攪拌反應(yīng)5 h;反應(yīng)液減壓濃縮,得到淺黃色固體,用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶,干燥后得到白色固體Ⅵ 1.27 g,收率81.9%,純度98.84%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:1.456~1.634(m,4H),1.688~1.742(m,4H),2.622~2.658(m,1H),3.667~3.683(m,1H),3.713(s,2H),3.922~3.928(m,1H),4.045(s,2H),6.912(s,1H),7.326(d,J=2.4 Hz,1H),7.611(d,J=2.4 Hz,1H);13CNMR(DMOS-d6,150 MHz),δ:26.58,34.66,48.25,60.26,60.37,69.88,110.22,110.68,120.13,130.87,134.62,137.56;ESI-MS,m/z:391.21[M+1]+。

    1.4 Ⅸ的合成

    將2.79 g (10.0 mmol)Ⅰ、1.27 g (11.0 mmol)Ⅶ和9 mL無(wú)水乙醇加入反應(yīng)瓶中,磁力攪拌,回流反應(yīng)2 h;降溫,反應(yīng)液減壓濃縮;加入乙酸乙酯和水各9 mL,分液;有機(jī)相減壓濃縮、干燥,得淡黃色固體Ⅷ3.49 g,收率92.8%。將1.88 g (5.0 mmol)Ⅷ和10 mL無(wú)水甲醇加入反應(yīng)瓶中,磁力攪拌;冰水浴下緩慢加入0.23 g(6.0 mmol)硼氫化鈉,控溫20~30 ℃攪拌反應(yīng)2 h;反應(yīng)液用1 mol·L-1鹽酸溶液調(diào)pH值至7左右,減壓濃縮;加入10 mL乙酸乙酯溶解,依次用10 mL水和10 mL飽和食鹽水洗滌;有機(jī)相減壓濃縮、干燥,得白色固體Ⅸ 1.78 g,收率94.2%,純度98.71%。1HNMR(DMOS-d6,600 MHz),δ:1.588~1.674(m,4H),1.692~1.741(m,4H),2.592~2.598(m,1H),3.816(s,2H),3.911~3.915(m,1H),5.420(s,2H),7.116(d,J=2.4 Hz,1H),7.491(d,J=2.4 Hz,1H);13CNMR(DMOS-d6,150 MHz),δ:27.54,31.11,50.29,54.10,67.06,108.25,110.44,126.59,131.42,133.27,143.98;ESI-MS,m/z:379.35[M+1]+。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 醛胺縮合反應(yīng)優(yōu)化(表1)

    表1 反應(yīng)溫度、投料比、溶劑用量及反應(yīng)時(shí)間對(duì)縮合反應(yīng)的影響

    Tab.1 Effects of reaction temperature,feed ratio,solvent dosage,and reaction time on condensation reaction

    注:投料比為底物物質(zhì)的量比,下表同。

    由表1可知,反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí),TLC顯示反應(yīng)完全,50 ℃和60 ℃下,反應(yīng)不完全;投料比為1∶1.0時(shí),產(chǎn)物純度較低,原料有剩余;溶劑用量(mL∶g,下同)分別為3∶1、5∶1和7∶1時(shí),均可反應(yīng)完全,收率和純度相差不大;反應(yīng)時(shí)間為1 h時(shí),TLC顯示還有原料未反應(yīng)完全,2 h后反應(yīng)完全。確定醛胺縮合反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度70 ℃、投料比1∶1.1、溶劑用量3∶1(mL∶g)、反應(yīng)時(shí)間2 h,在此條件下合成Ⅳ和Ⅷ,反應(yīng)條件溫和,收率較高。

    2.2 還原反應(yīng)優(yōu)化(表2)

    表2反應(yīng)溫度、投料比及反應(yīng)時(shí)間對(duì)還原反應(yīng)的影響

    Tab.2 Effect of reaction temperature,feed ratio,and reaction time on reduction reaction

    由表2可知,反應(yīng)溫度為20 ℃和30 ℃時(shí),反應(yīng)完全,10 ℃時(shí)由于溫度低,反應(yīng)不完全,產(chǎn)物純度較低;投料比為1∶1.0時(shí),TLC顯示還有原料未反應(yīng)完全,投料比為1∶1.2和1∶1.5時(shí),均可反應(yīng)完全,收率和純度相差不大;反應(yīng)時(shí)間為1 h時(shí),TLC顯示還有原料剩余,2 h后反應(yīng)完全。確定還原反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度20~30 ℃、投料比1∶1.2、反應(yīng)時(shí)間2 h,在此條件下合成化合物Ⅱ、Ⅴ和Ⅸ,純度和收率均較高。

    3 結(jié)論

    以外購(gòu)的有關(guān)物質(zhì)E(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛)為起始原料,合成了4個(gè)有關(guān)物質(zhì):2-氨基-3,5-二溴苯甲醇(有關(guān)物質(zhì)A)、反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)環(huán)己醇(有關(guān)物質(zhì)B)、反式-4-[[(E)-2-氨基-3,5-二溴苯亞甲基]氨基]環(huán)己醇(有關(guān)物質(zhì)C)和順式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]環(huán)己醇(有關(guān)物質(zhì)D),通過(guò)1HNMR、13CNMR和MS對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證,優(yōu)化了醛胺縮合和還原反應(yīng)條件,所合成的有關(guān)物質(zhì)可作為雜質(zhì)對(duì)照品。通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件來(lái)合成生產(chǎn)中所需的大量雜質(zhì)對(duì)照品,對(duì)鹽酸氨溴索原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量控制具有重要意義。

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