血清視黃醇結合蛋白4與2型糖尿病并腔隙性腦梗死的相關性

陳曉雷 程海燕 任燁 馬志偉 徐南飛 吳文君

1南京醫(yī)科大學附屬無錫市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（江蘇無錫214002）；2南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（江蘇無錫214023）

腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）約占所有缺血性中風的25%，5年內(nèi)復發(fā)風險高達20%，與急性卒中和癡呆發(fā)生有關，并可導致各種殘疾[1]。糖尿病是LI的獨立危險因素[2]，其發(fā)生LI的臨床癥狀特異性低，必須通過CT 或MRI檢查明確，臨床上缺乏便于早期發(fā)現(xiàn)的特異性檢測指標。視黃醇結合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）是視黃醇（維生素A）在血液循環(huán)中的主要轉運蛋白。已有研究[3]顯示RBP4 可能在胰島素抵抗、糖尿病和代謝綜合征的發(fā)生中起重要作用。近期多項研究[4]顯示RBP4與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者頸動脈粥樣硬化呈正相關，與急性腦梗死的發(fā)生和預后相關。本研究旨在通過檢測T2DM患者血清RBP4濃度，分析其血清濃度的影響因素以及與T2DM 并LI的關系，以判斷其是否可作為T2DM患者發(fā)生LI的早期發(fā)現(xiàn)指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性選取2016年1月至2018年12月收治神經(jīng)內(nèi)科和內(nèi)分泌科的T2DM患者248例，T2DM 診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷及分型標準。排除1型糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥，甲狀腺功能減退、各種感染性疾病、嚴重肝腎心臟疾病、腦血管疾病急性期、風濕免疫疾病、惡性腫瘤、近期有手術及創(chuàng)傷史等。根據(jù)1995年中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管病學術會議制定的腔隙性腦梗死診斷標準，經(jīng)頭顱CT 或MRI檢查顯示病灶直徑＜15 mm，將所有入選病例分為T2DM 無LI組（DNLI組）和T2DM 并LI組（DLI組）。其中，DNLI組114例，男54例，女60例，年齡平均（61.69±9.51）歲；DLI組134例，男67例，女67例，年齡平均（70.69±9.61）歲。本研究為回顧性研究，對所有研究對象申請知情豁免，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 臨床資料所有入院患者均詳細記錄性別、年齡、糖尿病病程、高血壓史、吸煙史、飲酒史、由專人測量身高、體質量，計算體質量指數(shù)（body mass index，BMI）。吸煙定義為幾乎每日吸煙，平均每日吸煙1 支以上，時間＞1年。飲酒定義為幾乎每日飲酒，平均每日飲酒50 g 以上，時間＞1年。

1.3 實驗室檢查所有入院患者次晨空腹采肘正中靜脈血10 mL。應用BECKMAN DXC-800 全自動生化分析儀測量血糖、肌酐、胱抑素C、尿酸、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）等生化指標。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）采用高壓液相色譜法測定。RBP4 采用免疫比濁法測定。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson 相關；多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 DNLI與DLI 兩組臨床資料、生化指標及血清RBP4濃度比較DLI組患者的年齡、糖尿病病程以及合并高血壓的患者比例高于DNLI組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而吸煙史、飲酒史、BMI、血糖、血脂、尿酸及血清RBP4濃度在兩組間無差異（表1）。

表1 兩組臨床資料、生化指標及血清RBP4濃度比較Tab.1 Comparison of clinical information，blood biochemical parameters and serum retinol-binding protein 4 level between two groups ±s

表1 兩組臨床資料、生化指標及血清RBP4濃度比較Tab.1 Comparison of clinical information，blood biochemical parameters and serum retinol-binding protein 4 level between two groups ±s

注：DLI與DNLI 比較，*P＜0.05

項目例數(shù)（男/女）年齡（歲）糖尿病病程（年）體質量指數(shù)（kg/m2）吸煙[例（%）]飲酒[例（%）]高血壓[例（%）]HBA1C（%）空腹血糖（mmol/L）尿酸（μmol/L）肌酐（μmol/L）胱抑素C（mg/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）RBP4（mg/L）DNLI組114（54/60）61.69±9.51 8.00±6.08 24.34±2.68 19（16.67）5（4.39）65（57.02）8.12±2.25 8.13±3.41 286.63±69.45 70.92±39.16 0.77±0.51 4.42±1.09 1.95±1.33 2.38±0.81 0.96±0.30 42.06±11.43 DLI組134（67/67）70.69±9.61*10.28±8.32*24.62±2.99 23（17.16）8（5.97）101（75.37）*8.31±2.09 8.45±4.18 293.05±76.87 74.61±24.42 0.84±0.54 4.35±1.03 1.69±1.12 2.42±0.81 0.98±0.28 44.35±15.01 P 值0.679＜0.001 0.014 0.450 0.517 0.396 0.020 0.546 0.515 0.494 0.367 0.282 0.096 0.570 0.684 0.605 0.184

2.2 T2DM患者血清RBP4濃度與其他各指標的相關性相關分析顯示血清RBP4濃度與BMI（r= 0.139，P= 0.034）、高血壓病史（r= 0.141，P=0.027）、血尿酸（r= 0.406，P= 0.001）、肌酐（r=0.457，P= 0.037）、胱抑素C（r= 0.241，P= 0.001）、TG（r=0.291，P=0.001）、TC（r=0.315，P=0.001）、及LDL-C（r=0.176，P=0.006）呈正相關，與其他指標無相關。

2.3 T2DM患者發(fā)生LI的危險因素以T2DM患者是否合并LI為因變量，以年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓史、尿酸、HBA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、RBP4為自變量，行Logistic回歸分析，結果顯示年齡是T2DM患者合并LI的獨立危險因素（表2）。

3 討論

RBP4是2005年YANG 等[5]發(fā)現(xiàn)的一種主要由肝臟和脂肪細胞合成分泌的脂肪因子。在小鼠中通過基因操作或注射增加RBP4水平會導致胰島素抵抗，降低RBP4水平可改善肥胖小鼠的胰島素抵抗[5]。流行病學研究顯示血清RBP4水平升高與炎癥、胰島素抵抗、T2DM和多種代謝異常有關[6]，另有研究顯示RBP4 可預測T2DM患者的腎臟損害[7]。本組研究人群同樣發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平與腎功能（肌酐、尿酸和胱抑素C）及多種代謝異常（肥胖、高血壓和血脂）相關，與既往研究相一致。

表2 T2DM患者發(fā)生LI的危險因素的多元Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for LI in T2DM patients

研究顯示血清RBP4水平可促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，與糖尿病大血管并發(fā)癥密切相關。其機制可能為：（1）RBP4 調節(jié)巨噬細胞攝取膽固醇增加，促進泡沫細胞形成[8]；（2）RBP4 誘導線粒體功能障礙引起血管氧化損傷[9]；（3）RBP4 通過激活MAPK 通路介導胰島素誘導的血管平滑肌細胞增殖[10]。臨床研究[11]顯示血清RBP4水平與急性腦梗死的發(fā)生及預后有關，與陳舊性腦梗死無關。但近期一項前瞻性研究[12]顯示高RBP4水平不增加腦梗死風險。本研究結果顯示血清RBP4水平在DLI和DNLI 兩組間無差異，Logistic回歸分析未顯示RBP4是T2DM 合并LI的危險因素，亦提示血清RBP4水平不增加T2DM 發(fā)生LI的風險?？紤]LI 常為CT 或MRI檢查發(fā)現(xiàn)，不是腦梗死急性發(fā)作期；本組研究人群來自住院患者，已進行腦梗死的二級預防即降糖、降壓、調脂及抗血小板治療，對多種代謝異常指標的治療有可能影響血清RBP4水平；既往研究[13]顯示噻唑烷二酮類藥物或運動訓練增加胰島素敏感性可降低血清RBP4水平，本研究中未統(tǒng)計用藥史，不能排除藥物影響血清RBP4水平而干擾研究結果。

本研究未發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平與T2DM 合并LI的關聯(lián)，但由于本研究存在一些缺陷如樣本量較小、無正常對照以及已進行藥物干預等將影響結果的判斷，尚需要設計更嚴謹?shù)难芯糠桨敢赃M一步明確。