心肌橋對無動脈粥樣硬化性狹窄患者冠狀動脈痙攣及遠期預后的影響

劉凱 陳英 夏豪 高照 吳多智

海南省人民醫(yī)院1老年醫(yī)學中心，2檢驗科（海口570311）；3武漢大學人民醫(yī)院心血管內科（武漢430060）

胸痛患者經常通過冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）和計算機斷層掃描（CT）血管造影發(fā)現(xiàn)一種先天性冠狀動脈異常的心肌橋（myocardial bridge，MB）。已知MB與冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）的高發(fā)病率有很大關系[1]，它可引起持續(xù)性胸痛，急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）甚至猝死[2]。但是，關于不同類型的MB（橋接長度，橋接嚴重程度和參考血管大小不同）與CAS 發(fā)生率及其對長期臨床結局的影響之間的關系的數據有限。本研究評估接受CAG和乙酰膽堿（acetylcholine，ACH）激發(fā)試驗且無明顯冠狀動脈狹窄的患者，MB 對CAS的影響及其對5年臨床結果的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續(xù)入組2017年8月至2019年8月通過冠狀動脈造影被診斷為心肌橋（MB）而無明顯的CAD（在定量冠狀動脈造影（QCA）中狹窄直徑＞50%）的患者812例。排除既往冠狀動脈搭橋術（CABG）或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者。本研究經海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準，獲得所有參與者的知情同意。

1.2 研究定義MB 定義為具有特征性的冠狀動脈收縮期壓縮，冠狀動脈內硝酸甘油輸注后，CAG的直徑減小了30%以上[3]，其主要位于左冠狀動脈前降支（LAD）中[4]，大部分位于頭位和右肩位[5]。CAS 定義為在ACH 激發(fā)試驗中，無論是否有胸痛癥狀和缺血性心電圖改變，動脈腔狹窄都大于70%[6]。多支血管痙攣被定義為在兩個以上的主要心外膜動脈中具有明顯的CAS。彌漫性痙攣定義為具有明顯的CAS，其痙攣總長度超過30 mm。自發(fā)性痙攣定義為在冠狀動脈內給硝酸甘油后，與參考血管直徑相比，基線CAG的局灶性或彌散性狹窄＞30%。除非有明確的非心源性死因，否則死亡都認為是心源性。主要的不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）定義為全因死亡，復發(fā)性心肌梗死和包括PCI和CABG在內的血運重建的總和。

1.3 乙酰膽堿激發(fā)試驗筆者前期研究[7]已經介紹了ACH 激發(fā)測試的設計。完成ACH 激發(fā)試驗后，冠脈內注射0.2 mg 硝酸甘油，然后2 min 后進行CAG。根據心電圖上的相應點（QRS 發(fā)作或T 波結束）選擇左冠狀動脈各節(jié)段的收縮末期圖像，并使用導管實驗室的適當QCA 系統(tǒng)（FD-20，菲利普）。在藥物施用后顯示最大變化的部位，在給予ACH 之前和之后通過QCA 測量冠狀動脈直徑。參考血管直徑在每個動脈的近端和遠端部分測量。參考血管的平均直徑通過QCA 評估直徑是否變窄。

1.4 研究終點主要終點指標是CAS，全因死亡，心肌梗死，PCI和MACE的發(fā)生率。次要終點是需要重復CAG的復發(fā)性心絞痛的發(fā)生率。在這項研究中，平均隨訪期為（1 327±548）d，通過定期在門診就診的病歷表審查，電話聯(lián)系和面對面訪談來跟蹤所有入組患者的臨床數據。

1.5 統(tǒng)計學方法連續(xù)變量以均值±標準差表示，通過未配對的t檢驗或Mann-Whitney 等級檢驗評估兩組之間的差異。離散變量以頻率和百分比表示，并使用χ2或Fisher 精確檢驗對兩組差異進行分析。多變量Cox 回歸分析用于評估獨立的影響因素。測試所有可能具有潛在相關性的變量：年齡、性別、心血管危險因素（高血壓、糖尿病、血脂異常、腦血管意外、外周動脈閉塞性疾病、慢性腎功能不全、吸煙者、飲酒者和冠狀動脈狹窄程度不明顯）。使用Kaplan-Meier 方法評估各種臨床結果，并使用對數秩（Log-rank）檢驗比較各組之間的差異。與針對各種混雜因素調整的非CAS組相比，使用單變量或多變量Cox 比例風險模型來評估CAS組的風險比。對于所有分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有數據均使用SPSS 23.0 進行處理。

2 結果

2.1 CAS組與非CAS組相比一般臨床資料比較在本研究中，共有812例無明顯冠狀動脈狹窄的MB 患者接受了ACH 激發(fā)試驗。通過ACH激發(fā)試驗，在812例患者中，480例（59.1%）明確診斷為CAS。就基線臨床特征而言，CAS組與非CAS組相比：年齡、心率和外周動脈閉塞性疾病的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；抗心絞痛藥物（如鈣通道阻滯劑、硝酸酯類和尼可地爾）的數量明顯多于非CAS組（均P＜0.05）。見表1。

2.2 CAS組與非CAS組乙酰膽堿激發(fā)試驗中的血管造影和臨床參數比較見表2。與非CAS組相比，CAS組在ACH 激發(fā)試驗期間的基線血管造影和臨床參數方面，自發(fā)性痙攣、缺血性心電圖改變和胸痛的發(fā)生率顯著升高。在MB合并CAS的患者中，94.8%的CAS位于LAD，36.7%位于左回旋支（LCX）。多支痙攣占31.8%，彌漫性痙攣占83.8%。痙攣位置也不同，近端至遠端（彌漫）的比例最高，為43.3%，其次為中到遠端（34.4%），中段為12.9%，近端為9%，遠端為0.4%。

2.3 心肌橋型與乙酰膽堿致冠狀動脈痙攣的Cox回歸分析見表3。根據對MB與CAS 之間關系的Cox 回歸分析，與MB 壓縮30%～50%相比，MB 壓縮≥90%在未調整（HR=9.42，95%CI：1.21～73.0）和調整分析（HR= 9.00，95%CI：1.15～70.3），是發(fā)生CAS的危險因素。此外，與小參考直徑MB組（＜2.0 mm）相比，包括2.5～3.0 mm和≥3.0 mm的大參考直徑MB組表現(xiàn)出較高的CAS 風險趨勢。

2.4 心肌橋患者5年內預后分析見表4。長達5年的累積臨床結果的Kaplan-Meier和Log-rank 檢驗表明，在MB 患者中，CAS組與非CAS組之間除復發(fā)性心絞痛外，沒有差異性結果。5年時，CAS組復發(fā)性心絞痛的發(fā)生率高于非CAS組（12.5%vs.5.5%，P= 0.004）。COX 回歸分析顯示：未調整組和調整組的心率分別為2.43（95%CI：1.31～4.50）和2.42（95%CI：1.27～4.59）。

表1 心肌橋患者的基線臨床、實驗室特征和病史Tab.1 Baseline clinical，laboratory characteristics and medical history in patients with myocardial bridge±s

表1 心肌橋患者的基線臨床、實驗室特征和病史Tab.1 Baseline clinical，laboratory characteristics and medical history in patients with myocardial bridge±s

變量男[例（%）]年齡（歲）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率（次/min）體質量指數（kg/m2）左室射血分數（%）危險因素[例（%）]高血壓糖尿病新發(fā)糖尿病胰島素治療藥物治療生活方式干預血脂異常腦血管意外周圍動脈閉塞性疾病慢性腎功能不全當前吸煙者目前的飲酒者實驗室檢查結果總膽固醇（mg/dL）高密度脂蛋白膽固醇（mg/dL）低密度脂蛋白膽固醇（mg/dL）甘油三酸酯（mg/dL）Hs-CRP（mg/dL）空腹血糖（mg/dL）糖化血紅蛋白（%）用藥史[例（%）]鈣通道阻滯劑地爾硫卓硝酸酯類曲美他嗪尼可地爾β受體阻滯劑利尿劑血管緊張素受體阻滯劑血管緊張素轉換酶抑制劑他汀類藥物CAS+/MB+（n=480）238（49.6）56.4±12.0 133±20 133±20 69±12 24.4±3.0 59.1±3.6 CAS-/MB+（n=332）146（44.0）52.9±14.5 136±22 136±22 73±13 24.1±3.4 58.6±4.3 P 值0.116＜0.010 0.092 0.092＜0.010 0.093 0.239 235（49.0）85（17.7）20（4.2）9（1.9）57（11.9）4（0.8）161（33.5）6（1.3）37（7.7）5（1.0）105（21.9）161（33.5）158（47.6）46（13.9）10（3.0）6（1.8）29（8.7）4（1.2）94（28.3）8（2.4）13（3.9）3（0.9）55（16.6）107（32.2）0.701 0.142 0.391 0.944 0.153 0.598 0.115 0.212 0.027 0.845 0.062 0.696 180±36 51±12 112±32 131±111 2.6±7.8 104±27 5.9±0.8 179±35 52±13 110±31 127±109 2.5±5.6 100±18 5.8±0.7 0.713 0.400 0.679 0.206 0.064 0.733 0.144 265（55.2）33（6.9）40（8.3）18（3.8）25（5.2）31（6.5）26（5.4）44（9.2）10（2.1）45（9.4）108（32.5）13（3.9）9（2.7）5（1.5）6（1.8）18（5.4）22（6.6）27（8.1）5（1.5）24（7.2）＜0.010 0.073 0.001 0.058 0.013 0.542 0.472 0.608 0.548 0.281

表2 乙酰膽堿激發(fā)試驗中的血管造影和臨床參數Tab.2 Angiographic and clinical parameters during acetylcholine provocation test ±s

表2 乙酰膽堿激發(fā)試驗中的血管造影和臨床參數Tab.2 Angiographic and clinical parameters during acetylcholine provocation test ±s

變量自發(fā)性痙攣缺血性心電圖改變心房顫動胸痛房室傳導阻滯不明顯狹窄輕度（＜30%）輕度（30%～50%）定量冠狀動脈造影MND，mm（在ACH 測試期間）MND，%（在ACH 試驗期間）RD，mm（注射NTG 后）乙酰膽堿劑量A1（20 mg/min）A2（50 mg/min）A3（100 mg/min）多血管痙攣痙攣部位左前降支左回旋支彌漫性痙攣近端到遠端中遠段僅近段僅中段僅遠端CAS+/MB+（n=480）126（26.3）28（5.8）5（1.0）299（62.3）128（26.7）231（48.1）72（15.0）0.72±0.36 70.2±12.9 2.47±1.24 27（5.6）176（36.7）277（57.7）153（31.9）455（94.8）176（36.7）402（83.8）208（43.3）165（34.4）43（9.0）62（12.9）2（0.4）CAS-/MB+（n=332）45（13.6）2（0.6）1（0.3）56（16.9）94（28.3）147（44.3）39（11.7）--- ---- --------P 值＜0.01＜0.01 0.226＜0.01 0.605 0.280 0.379-- ---- --------

3 討論

這項研究的主要結果概括如下：（1）MB與ACH激發(fā)試驗中CAS的高發(fā)，自發(fā)性痙攣，缺血性ECG改變和胸痛密切相關；（2）MB的嚴重程度和參考血管大小與CAS 發(fā)生率相關，而嚴重MB是CAS的重要危險因素；（3）在長達5年的隨訪中，與無CAS的MB 患者相比，具有CAS的MB 患者復發(fā)性心絞痛的發(fā)生率高于無CAS的MB 患者。然而，有或沒有CAS組的MB 患者的臨床結局無明顯差異。

據報道，CAG中MB的患病率從0.5%～30%[8-9]。MB的典型血管造影表現(xiàn)是由于短暫的血管壓縮引起的收縮“擠奶”效應，從而導致血液動力學變化[10]，其中血流相關剪切應力在內皮功能中起著重要作用[11]。本研究報道了MB 患者內皮功能障礙和隨后CAS的高發(fā)生率。此外，MB與內皮功能障礙有關，但與冠狀動脈內超聲檢查評價的斑塊無關。

薈萃分析顯示[12]：MB與心肌梗死風險有關（HR= 2.75，95%CI：1.08～7.02，P＜0.03，n= 5）。TORII 等[13]研究發(fā)現(xiàn)：近45%的MB 患者血液動力學變化減少（定義為舒張分數血流儲備≤0.76），這與運動超聲心動圖上的室間隔變化減少有關。MB 壓迫引起的血流動力學和室間隔變化可引起胸痛[14]，此外，持續(xù)異常的機械刺激冠狀動脈內皮細胞可能會降低內皮功能[15]。MB與CAS的高發(fā)病率密切相關。MB和CAS 可引起VSA、AMI、ACS和心源性猝死[16]。

表4 采用Kaplan-Meier 曲線分析和Cox 比例風險模型分析心肌橋患者5年內的各種臨床結果Tab.4 Various clinical outcomes up to 5 years in patients with myocardial bridge by Kaplan-Meier curved analysis and Cox-proportional hazard model analysis例（%）

MB是冠狀動脈CAS的最強危險因素之一[17]，而MB的CAS 患者在長期隨訪中復發(fā)性心絞痛的發(fā)生率很高。多支血管和彌漫性痙攣是持續(xù)性胸痛的危險因素[18]。在本研究中，通過Cox 回歸分析評估了MB與ACH 誘導的CAS 之間的關系。重度MB（定義為橋狹窄≥90%）與未經調整（HR=9.42，95%CI：1.21～73.0）和調整（HR=9.00，95%CI：1.15～70.3）分析的CAS 高風險顯著相關。因此，嚴重的MB 可能與缺血性心血管事件的高風險有關。但是，本研究沒有發(fā)現(xiàn)CAS 發(fā)病率與MB的長度或參考血管大小之間有任何關系。需要大樣本的研究來得出更明確的結論。本研究還采用Kaplan-Meier 曲線分析和Cox 比例風險模型分析估計了5年以內MB 受試者的各種累積臨床結局。與沒有CAS組的MB 相比，CAS組的MB與復發(fā)性心絞痛的發(fā)生率更高（12.5%vs.5.5%，HR= 2.42，95%CI：1.27～4.59，P= 0.004）。但是，本研究沒有發(fā)現(xiàn)MB 患者中CAS和MACE 之間有任何顯著關系。SATO 等[19]研究報告：CAS與復發(fā)性心絞痛和再入院有關，但與非CAD 受試者中的MACE 無關。強化藥物治療和密切的臨床隨訪有助于提高MB 合并CAS 患者的臨床療效[20]。

本研究有一定局限性：首先是回顧性分析，并進行多變量Cox 比例回歸分析，以最小化可能影響結果的混雜因素。其次用藥史對進一步詳細分析非常重要。