新型冠狀病毒肺炎死亡患者11例臨床特征分析

安薇 夏飛 陳敏 楊萍 方莎莎 廖亞玲 許鑫 周琴 李曠宇 張明偉

江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院藥學(xué)部（武漢430033）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染所致。研究顯示SARS-CoV-2與兩種類似于bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21的嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒密切相關(guān)。感染患者常見的臨床特征包括發(fā)熱、干咳、呼吸困難、乏力、肌痛、淋巴細(xì)胞計數(shù)減少以及肺炎的影像學(xué)改變[1]。大部分SARS-CoV-2 感染患者癥狀較輕，預(yù)后較好。少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎、肺水腫、ARDS 或多器官功能衰竭而死亡[2]。我院自2020年1月24日至2020年2月19日共出院COVID-19確診患者110例，死亡11例，病死率10.0%。本研究通過描述和分析11例死亡病例與99例非死亡病例在臨床特點和實驗室指標(biāo)方面的差異，以期及早發(fā)現(xiàn)COVID-19 重癥感染病例，降低病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集湖北省第三人民醫(yī)院2020年1月24日至2020年2月19日出院的COVID-19確診病例110例，其中非死亡組99例，死亡組11例。湖北省第三人民醫(yī)院為湖北省武漢市新型冠狀病毒肺炎定點收治醫(yī)院，所有患者均接受了咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測和胸部CT檢查。記錄中的臨床資料與相關(guān)數(shù)據(jù)通過與呼吸內(nèi)科臨床醫(yī)師及檢驗、放射等專業(yè)人員進(jìn)行溝通獲得并得到確認(rèn)。

1.2 分析方法分析110例COVID-19 病例中非死亡組和死亡組患者的各項臨床特征差異，包括性別、年齡、入院癥狀體征、基礎(chǔ)疾病、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、并發(fā)癥以及藥物治療等情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0 對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)描述與分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)）進(jìn)行描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗。各項檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息及基礎(chǔ)疾病110例感染患者中，男44例（40.0%），女66例（60.0%）。11例死亡患者中男6例，女5例，男女性別比例與非死亡組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。死亡組平均年齡72.4歲，與非死亡組（54.6歲）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者入院時均參照當(dāng)時現(xiàn)行的國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》進(jìn)行臨床分型，死亡組患者重型占36.4%，顯著高于非死亡組（11.1%）（P＜0.05）。46.4%的COVID-19患者合并高血壓、心臟病或糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病。45.5%的死亡患者合并2種甚至2種以上基礎(chǔ)疾病，包括慢性腎病、消化系統(tǒng)疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病等。見表1。

表1 患者基本信息及基礎(chǔ)疾病Tab.1 Basic information and basic diseases of patients例（%）

2.2 死亡病例的發(fā)病時間11例死亡患者中位病程為13（11.5～20）d，病程范圍10～34 d。發(fā)病至入院的中位時間為1 左右，入院至死亡時間最短為1 d，最長13 d，中位時間為6（4～10）d。見表2。

表2 死亡患者發(fā)病時間分析Tab.2 Time analysis of disease course of dead patients（n=11） M（P25，P75）

2.3 患者臨床特征及治療情況110例確診病例中有54.5%的患者入院時體溫在37.3℃以上。非死亡組和死亡組入院體溫均值分別為37.5（±0.8）℃和37.1（±1.0）℃，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最常伴隨的癥狀有咳嗽、咳痰、乏力、胸悶、肌肉酸痛、腹瀉以及呼吸困難等。其中，死亡組患者以干咳、乏力、胸悶和呼吸困難為主，與非死亡組相比差異有顯著性。11例死亡患者均發(fā)生呼吸衰竭，MODS、心功能衰竭和膿毒癥發(fā)生率分別為58.3%、41.7%和16.7%。70%以上的患者接受了氧療，其中死亡組有5例接受了無創(chuàng)呼吸機輔助通氣。90%以上的患者同時接受抗細(xì)菌和抗病毒藥物治療。所使用的抗細(xì)菌藥物有喹諾酮類、頭孢哌酮舒巴坦和碳青霉烯類，抗病毒藥物包括更昔洛韋、奧司他韋和洛匹那韋利托那韋。此外，綜合治療方案中還包括靜注人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、氨溴索、中成藥連花清瘟以及中藥飲片。見表3。

2.4 CT檢查結(jié)果110例患者入院行胸部CT檢查，76.3%的患者為雙側(cè)肺感染。死亡組患者入院時的典型CT表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)性小葉和亞段支氣管分支區(qū)實變（圖1A、B），甚至呈“白肺”改變（圖1C）。

2.5 實驗室檢查結(jié)果入院血常規(guī)顯示，所有患者均存在不同程度的淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，白細(xì)胞計數(shù)與中性粒細(xì)胞計數(shù)正常或增高。死亡組白細(xì)胞計數(shù)與中性粒細(xì)胞計數(shù)中位值分別升高至11.4× 109/L（IQR：9.8～12.5）和11.0 × 109/L（IQR：9.4～11.7），與非死亡組相比，有顯著差異（P＜0.05）。兩組患者的AST、γ-GGT和BUN 亦有明顯差異，非死亡組肝腎功能指標(biāo)未見明顯異常，而死亡組AST 中位值超過正常值上限2倍以上。血清電解質(zhì)及血糖檢測未發(fā)現(xiàn)兩組患者在入院時有顯著差異。感染相關(guān)指標(biāo)兩組均呈升高趨勢，SAA、CRP以及PCT在死亡組患者中升高更加顯著，其中死亡組SAA 中位值達(dá)552 mg/L（IQR：283.6～986.3）。死亡組患者CK、LDH 以及N 端腦鈉肽前體（NT -proBNP）明顯高于非死亡組，NT-proBNP 中位值1 075 ng/L（IQR：42.5～2957）達(dá)正常值上限10倍。見表4。

表3 患者臨床特征及治療情況Tab.3 The clinical characteristics and treatment of patients例（%）

3 討論

研究證實，SARS-CoV-2 主要通過飛沫和接觸傳播，潛伏期患者和無癥狀病毒攜帶者亦具有傳染性[3]。COVID-19 早期臨床表現(xiàn)主要以發(fā)熱、干咳為主，部分患者會出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力、腹瀉、嘔吐等癥狀[4]。經(jīng)查閱中國知網(wǎng)、維普、萬方、EM以及MEDLINE 等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，對COVID-19死亡患者臨床特征以及死亡影響因素分析的研究并不多見。在沒有臨床特效藥物情況下，早期識別重型及危重型患者，并及時給予干預(yù)，對降低COVID-19 病死率至關(guān)重要。本研究通過回顧性分析110例COVID-19患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料、癥狀體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果等臨床資料，比較死亡患者與治愈出院患者各項指標(biāo)的差異性，提出COVID-19 可能的死亡風(fēng)險因素，為臨床診療提供參考依據(jù)。

有研究認(rèn)為，COVID-19與SARS和MERS 一樣好發(fā)于男性，認(rèn)為女性對該冠狀病毒易感性的降低可能歸因于X染色體和性激素[5]。但本研究110例中男性與女性的發(fā)病率與病死率未見顯著性差異，可能與樣本量較少有關(guān)。通過將11例COVID-19 死亡病例的臨床資料與同中心非死亡組患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)年齡和基礎(chǔ)疾病是死亡的重要危險因素。本組死亡患者年齡均在60歲以上，且近50%合并2種以上慢性基礎(chǔ)疾病，其中合并高血壓者占63.6%。老年人血清抗體濃度降低，對疾病的抗體反應(yīng)低于年輕人，疾病進(jìn)展相對較快，更容易發(fā)展為重型或危重型患者，導(dǎo)致病死率的增加[6]。

在影像學(xué)表現(xiàn)上，COVID-19患者胸部CT 具有多樣性、多灶性的特點，以肺部實變影和磨玻璃影為主要特征，病灶處于動態(tài)變化中[7]。本組死亡病例的胸部CT表現(xiàn)多為雙肺多發(fā)斑片狀實變影、磨玻璃影或纖維化等病灶并存，多分布于中外肺野及胸膜下區(qū)，病灶內(nèi)可見血管增粗影、空氣支氣管征和縱膈肺門淋巴結(jié)腫大，部分患者有胸腔積液。前期很多臨床研究發(fā)現(xiàn)，病毒核酸檢測是COVID-19患者的確診依據(jù)，但存在一定的假陰性率，部分患者咽拭子核酸檢測陰性或無明顯臨床癥狀，CT 卻有特征性的肺炎表現(xiàn)，因此存在影像學(xué)表現(xiàn)與臨床癥狀在時間上不相匹配的情況[8]。建議將影像學(xué)與核酸檢測及臨床表現(xiàn)相結(jié)合進(jìn)行綜合評估，早期篩查重癥和危重癥病例。

實驗室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)COVID-19患者淋巴細(xì)胞計數(shù)降低。死亡組患者入院淋巴細(xì)胞計數(shù)中位值僅0.3 × 109/L（IQR 0.1～0.4），且從入院至死亡，其淋巴細(xì)胞絕對值呈持續(xù)下降趨勢。SARSCoV-2與SARS-CoV 一樣，可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞。病毒顆粒通過呼吸道黏膜擴散，在體內(nèi)誘發(fā)“炎癥風(fēng)暴”，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，引起外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的改變[9]。因此，淋巴細(xì)胞絕對值降低可以作為臨床早期診斷的重要參考指標(biāo)，對及早發(fā)現(xiàn)和治療危重病例至關(guān)重要。

圖1 3例死亡患者入院胸部CTFig.1 Chest CT of 3 dead patients

白細(xì)胞計數(shù)、SAA與CRP 被臨床專家定義為“新三大常規(guī)”檢測指標(biāo)，對評估機體感染和炎癥以及鑒別細(xì)菌和病毒感染具有重要意義[10-11]。此外，PCT水平的升高除在細(xì)菌感染外，也可出現(xiàn)于嚴(yán)重休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征和MODS[12]。與非死亡組相比，死亡組患者血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞、SAA、CRP和PCT 均顯著升高。提示COVID-19 重癥患者存在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，且不能排除合并有細(xì)菌感染。

本研究中11例死亡組患者近1/3 入院臨床分型為重型。該11例患者最終均死于呼吸衰竭。病程記錄顯示這部分患者入院后經(jīng)過積極救治，仍然很快出現(xiàn)明顯呼吸困難、休克、ARDS和MODS。這與CHEN 等[2]報道的武漢金銀潭醫(yī)院早期確診的99例COVID-19患者中危重癥患者的臨床過程非常類似，推測“炎癥風(fēng)暴”可能是導(dǎo)致患者病情突然急轉(zhuǎn)直下，數(shù)小時內(nèi)死亡的重要因素。劉茜等[13]在對1例85歲男性COVID-19 感染死亡患者進(jìn)行系統(tǒng)解剖后觀察發(fā)現(xiàn)，死者肺部損傷明顯，肉眼觀呈斑片狀，可見灰白色病灶及暗紅色出血炎性病變。切面可見大量黏稠的分泌物從肺泡和支氣管內(nèi)溢出，這也提示SARS-CoV-2 主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)。

表4 患者實驗室檢查指標(biāo)Tab.4 Laboratory examination indicators of patientsM（P25，P75）

心臟是SARS-CoV-2 除肺部以外最常損害的器官。COVID-19患者心肌損傷的主要機制可能有低氧血癥、呼吸衰竭、休克以及病毒對心肌的直接損傷。機體對病毒產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)，大量細(xì)胞因子和炎癥因子對心肌造成損傷[14]。BNP 或NT-proBNP 及D-二聚體水平持續(xù)性升高提示機體炎癥反應(yīng)加重，心功能受損嚴(yán)重，且凝血功能處于紊亂狀態(tài)，是診斷心功能不全及其嚴(yán)重性和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[15]。本研究中的11例死亡患者LDH、CK、NT-proBNP 及D-二聚體水平從入院至死亡持續(xù)顯著升高，提示心肌受損是COVID-19 重癥患者死亡的危險因素之一，建議發(fā)病早期實驗室檢查正?；騼H有輕度增高者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。

本研究發(fā)現(xiàn)中90.9%的COVID-19患者住院期間使用了甲潑尼龍（40 mg，靜滴，BID）。死亡組11例患者使用率為100%，且使用時間均為從入院至死亡。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的使用，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》提出，對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機體炎癥反應(yīng)過度激活的患者，酌情短期內(nèi)（3～5 d）小劑量使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）[16]。愛丁堡大學(xué)CLARK等[17]認(rèn)為，COVID-19 重癥患者的急性肺損傷和ARDS部分原因由宿主免疫反應(yīng)引起。糖皮質(zhì)激素雖能抑制肺部炎癥，但也同時抑制免疫反應(yīng)和病原體清除。嚴(yán)重的低氧血癥性呼吸衰竭通常是由于胸腔內(nèi)壓力升高（有創(chuàng)通氣期間），阻礙心臟充盈而引起，此種狀況下使用糖皮質(zhì)激素治療可能并不能帶來臨床獲益。

本研究為COVID-19 疫情爆發(fā)早期的單中心小樣本量的回顧性分析，僅納入了本機構(gòu)首批收治的110例患者，臨床資料和實驗室指標(biāo)等信息有限。隨著疫情的發(fā)展以及臨床研究工作的需要，一項武漢市內(nèi)多中心參與、大樣本量的COVID-19 感染及死亡患者臨床特征研究正在本機構(gòu)內(nèi)展開。除吸煙史本次研究未納入觀察以外，11例死亡患者的各項臨床特征與上海瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科瞿介明教授團(tuán)隊于2019年發(fā)布的病毒性肺炎院內(nèi)死亡率預(yù)警評分系統(tǒng)（MuLBSTA評分）較為符合，提示本研究中的病例具有一定的臨床代表性。該評分系統(tǒng)確定了病毒性肺炎患者死亡相關(guān)危險因素[18]，包括年齡≥60歲（2分）、有吸煙史（吸煙狀態(tài)3 分/戒煙史2分）、高血壓病史（2分）、影像學(xué)多肺葉浸潤（5分）、淋巴細(xì)胞計數(shù)≤0.8 × 109/L 以及合并細(xì)菌感染（4分）。本研究中11例死亡患者入院時的MuLBSTA評分均超過12分，為病毒性肺炎死亡高風(fēng)險。

綜上所述，對COVID-19患者建議入院后及時進(jìn)行臨床分型和死亡風(fēng)險評估，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、感染相關(guān)指標(biāo)（CRP、SAA和PCT 等）、心肌酶譜、肝酶、腎功能、細(xì)胞因子以及凝血功能等指標(biāo)，常規(guī)3～5 d 復(fù)查胸部CT，對預(yù)測COVID-19 死亡風(fēng)險有預(yù)警意義。