器官移植受者血脂異常的治療進(jìn)展

馬麟麟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 100050）

脂代謝異常是器官移植術(shù)后患者的常見并發(fā)證。隨著移植受者長(zhǎng)期生存率的顯著提高和受者年齡的不斷增加，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾 ?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已經(jīng)成為移植器官衰竭和受者死亡的主要原因［1］。我國(guó)普通人群中血清總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是冠心病和缺血性腦卒中發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［2-3］。ASCVD 諸多危險(xiǎn)因素中，脂代謝異常是最重要最直接的因素。我國(guó)成年人的發(fā)病率和病死率正在逐年上升［4-5］，已經(jīng)成為疾病死亡的首要原因。

目前研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常在腎移植后的患病率高達(dá)80%［6］。肝移植患者的血脂異常發(fā)病率高達(dá)40%～66%［7］，多數(shù)患者存在不同程度的代謝障礙。心臟移植后的脂代謝異常主要表現(xiàn)為TC、LDL-C和甘油三酯（triglyceride，TG）均升高，其導(dǎo)致的心臟移植血管病變（cardiac allograft vasculopathy， CAV）是心臟移植術(shù)后3 ～5 年的主要死亡原因［8］。脂代謝異常引起ASCVD 也是移植腎功能喪失和受者死亡的首要原因［9-10］。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布了《中國(guó)器官移植臨床診療指南（2017 版）》［11］，2019 年初又制定了《中國(guó)實(shí)體器官移植受者血脂管理規(guī)范（2019 版）》［12］， 根據(jù)器官移植患者的特點(diǎn)，講述并制定了器官移植患者血脂異常的治療策略。

1 器官移植術(shù)后脂代謝異常的監(jiān)測(cè)和評(píng)估

1.1 血脂的監(jiān)測(cè)頻率和內(nèi)容：患者在術(shù)前應(yīng)檢測(cè)血脂水平并詳細(xì)記錄備案，同時(shí)全面了解病史和聯(lián)合用藥情況，用于術(shù)后比較和排查病因。移植術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)脂代謝異常即可發(fā)生，術(shù)后6 ～9 個(gè)月達(dá)到發(fā)病高峰。因此，脂代謝異常的監(jiān)測(cè)應(yīng)從圍術(shù)期開始。術(shù)后前6 個(gè)月應(yīng)每月復(fù)查。術(shù)后6 ～12 個(gè)月應(yīng)根據(jù)脂代謝異常程度和治療情況每1 ～3 個(gè)月復(fù)查，同時(shí)檢查尿蛋白。術(shù)前有明確家族史和ASCVD 的患者，應(yīng)根據(jù)血脂變化增加檢測(cè)頻率。

血脂檢測(cè)內(nèi)容應(yīng)包括TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 和LDL-C。脂代謝異常情況嚴(yán)重的受者，應(yīng)增加全面的脂蛋白水平分類檢測(cè)。

1.2 血脂水平的評(píng)估：制定血脂異常治療方案和目標(biāo)的基礎(chǔ)是依據(jù)危險(xiǎn)因素分層和相關(guān)檢測(cè)結(jié)果作為評(píng)估ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的參考指標(biāo)。由于器官移植人群的特殊性，需要采取比普通人群更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)估方法根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南》［4］和2019 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)《器官移植術(shù)后高脂血癥臨床診療規(guī)范》［12］的推薦內(nèi)容中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分層方案。其中LDL-C 可作為降脂治療的目標(biāo)。TC、TG 和HDL-C 可以作為次級(jí)目標(biāo)。詳見表1。

2 移植術(shù)后血脂代謝異常的治療策略

2.1 非藥物治療：器官移植受者血脂代謝異常的非藥物治療主要內(nèi)容是治療性的改進(jìn)生活方 式（therapeutic life-style change，TLC），主要內(nèi)容是 飲食控制和改變不良生活方式。TLC 是控制血脂異常的基本措施，已經(jīng)開始藥物治療的受者也應(yīng)同時(shí)開展TLC，有助于強(qiáng)化和鞏固藥物治療效果。

TLC 的主要內(nèi)容包括：改變飲食習(xí)慣，減少飽和脂肪酸、膽固醇的攝入，選擇能夠降低LDL-C的食物，如植物甾醇（2 g/d）、可溶性纖維（10 ～ 25 g/d）［4，12-14］。減輕體質(zhì)量，超重或肥胖者減輕體質(zhì)量5%～10%。適當(dāng)增加體力鍛煉，包括中等強(qiáng)度的鍛煉，每日至少消耗836.8 kJ （200 kcal）熱量。戒煙、限鹽以及降低血壓。

器官移植受者的非藥物治療還包括調(diào)整免疫抑制劑方案。如確定脂代謝異常與免疫抑制劑直接相關(guān)，調(diào)脂、降脂藥物治療無(wú)效，并且在沒(méi)有其他影響脂質(zhì)異常因素（如腎病綜合征等）存在、不影響移植器官功能穩(wěn)定的前提下可以考慮免疫抑制劑的減量或轉(zhuǎn)換，如因環(huán)孢素對(duì)脂蛋白的作用［15］，可將其更換為他克莫司，或采用聯(lián)合霉酚 酸（mycophenolate acid，MPA）類藥物的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）減量方 案，考慮減少或撤除激素。脂代謝紊亂比較嚴(yán)重的情況下，必須謹(jǐn)慎使用雷帕霉素靶蛋白抑制 劑（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）。

危險(xiǎn)等級(jí) 標(biāo)準(zhǔn)TLC 開始 藥物治療開始 治療目標(biāo)值低危10 年危險(xiǎn)性＜5%TC ＜ 6.22 LDL-C ＜ 4.41中危10 年危險(xiǎn)性5%～10%TC ≥ 5.18 LDL-C ≥ 3.37 TC ≥ 6.22 LDL-C ≥ 4.41 TC ≥ 6.99 LDL-C ≥ 4.92 TC ＜ 5.18 LDL-C ＜ 3.37高危 冠心病等危險(xiǎn)因素，或10 年危險(xiǎn)性10%～15%TC ≥ 4.14 LDL-C ≥ 2.59 TC ≥ 6.22 LDL-C ≥ 4.41 TC ＜ 4.14 LDL-C ＜ 2.59極高危 急性冠狀動(dòng)脈綜合征或缺血性心血管病合并糖尿病TC ≥ 3.11 LDL-C ≥ 2.07 TC ≥ 4.14 LDL-C ≥ 2.59 TC ≥ 4.14 LDL-C ≥ 2.07 TC ＜ 3.11 LDL-C ＜ 2.07

2.2 藥物治療：非藥物治療不能達(dá)到目的時(shí)應(yīng)開始調(diào)脂藥物治療。器官移植人群的調(diào)節(jié)血脂藥與普通人群一樣，通常分為5 類：他汀類、貝特類、煙酸 類、樹脂類和膽固醇吸收抑制劑。他汀類調(diào)脂藥在器官移植患者中有療效切實(shí)、耐受性良好的特點(diǎn)，作為首選藥物治療血脂異常已經(jīng)有明確的臨床證據(jù)，中國(guó)、歐洲和美國(guó)指南中均已進(jìn)行明確推薦。臨床實(shí)踐證明早期使用他汀類藥物有助于降低移植后高脂血癥，減少ASCVD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物可分為強(qiáng)效、中效和弱效3 類（表2）。

安全性應(yīng)該是器官移植患者使用調(diào)脂藥物的首選條件，已不再?gòu)?qiáng)調(diào)設(shè)定特定的降脂治療目標(biāo)。2013 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）指南［13］總結(jié)了4 類能從他汀類藥物治療中獲益的人群，包括：① 明確心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）病史者；② LDL-C ≥4.94 mmol/L（190 mg/dl）；③ 年 齡40 ～75 歲合并糖尿?。虎?年齡40 ～75 歲，10 年 CVD 風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%（發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)ACC/AHA 網(wǎng)站在線計(jì)算）。其他藥物總體安全性不如他汀類藥物，或者缺乏相應(yīng)的證據(jù)支持其取代他汀類的治療地位，僅在患者無(wú)法耐受他汀類藥物時(shí)考慮使用。在普通人群中聯(lián)合使用依折麥布等減少腸道膽固醇吸收的藥物能進(jìn)一步降低ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)，但在器官移植患者中的效果和安全性仍缺乏證據(jù)支持。

效度 藥物 劑量（mg）強(qiáng)效a阿托伐他汀40 ～80瑞舒伐他汀20 ～40中效b阿托伐他汀10 ～20瑞舒伐他汀5 ～10辛伐他汀20 ～40普伐他汀40 ～80洛伐他汀40氟伐他汀80 或40，每日2 次匹伐他汀 2 ～4弱效c辛伐他汀 10普伐他汀10 ～20洛伐他汀20氟伐他汀20 ～40匹伐他汀 1

因此，器官移植術(shù)后的脂代謝異常藥物治療應(yīng)首選他汀類藥物。由于他汀類藥物中除普伐他汀和氟伐他汀不經(jīng)該途徑代謝外，其他藥物主要通過(guò)CYP3A4 和CYP2C9 途徑代謝，應(yīng)注意與免疫抑制劑的相互作用。聯(lián)合使用通過(guò)相同途徑代謝的其他藥物時(shí)，需密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)。如非必要，應(yīng)避免此類藥物的聯(lián)合使用（表3）［4］。

不提倡器官移植患者常規(guī)聯(lián)合使用調(diào)節(jié)血脂藥。當(dāng)患者不能使用他汀類藥物時(shí)，或者血脂水平顯著升高、ASCVD 高危的患者，他汀類藥物治療效果不佳時(shí)，可考慮換用或者聯(lián)合使用依折麥布、貝特類或煙酸類藥物。非諾貝特可在使用環(huán)孢素的患者中出現(xiàn)腎毒性。膽汁酸螯合劑（消膽胺、考來(lái)替泊、考來(lái)維侖）可降低血漿霉酚酸酯的濃度達(dá)35%，應(yīng)盡量避免使用。其他種類的調(diào)脂藥與他汀類合用時(shí)可能加重肌病的副作用，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

代謝途徑 他汀類藥物 誘導(dǎo)劑（降低血藥濃度） 抑制劑（升高血藥濃度）經(jīng)CYP3A4 途徑代謝 阿托伐他汀、辛伐他汀、 洛伐他汀、瑞舒伐他汀環(huán)孢素、他克莫司、三唑類抗真菌藥、 大環(huán)內(nèi)酯類、三環(huán)類抗抑郁藥、奈法唑酮、 文拉法辛、氟苯氧丙胺、氟西汀、硫氮唑酮 維拉帕米、胺碘酮、咪達(dá)唑侖、糖皮質(zhì)激素 他莫昔芬、蛋白酶抑制劑、西柚汁經(jīng)CYP2C9 途徑代謝 氟伐他汀、瑞舒伐他汀、 匹伐他?。O少部分）苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、 利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、 金絲桃、卡馬西平、曲格列酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、 曲格列酮三唑類抗真菌藥、磺胺苯吡唑

器官移植患者開始脂代謝異常治療前后應(yīng)常規(guī)檢查肝酶并在規(guī)律隨訪中堅(jiān)持這項(xiàng)檢測(cè)。若肝酶＞3 倍正常上限，應(yīng)減少他汀類藥物量。并檢測(cè)肝功能，必要時(shí)給予適當(dāng)治療或請(qǐng)消化科會(huì)診。針對(duì)肌肉不良反應(yīng)，治療前還應(yīng)檢查肌酸激酶（creatine kinase，CK），如果出現(xiàn)肌病癥狀則需要復(fù)查。 若停用某種他汀藥物后肌病消退，可謹(jǐn)慎試用其他的他汀類藥物，如：氟伐他汀或普伐他汀。改變調(diào)脂藥后，應(yīng)重新隨診血脂水平3 個(gè)月。如果治療不能達(dá)標(biāo)，可增加他汀類藥物劑至治療劑量，或可耐受的最大劑量。他汀類藥物和CNI 類藥物聯(lián)用時(shí)，要警惕嚴(yán)重肌病的風(fēng)險(xiǎn)，包括發(fā)生橫紋肌溶解癥。聯(lián)合應(yīng)用最大劑量他汀類藥物和環(huán)孢素時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最高，因此，必須謹(jǐn)慎使用高劑量他汀類藥物，特別在與環(huán)孢素合并使用時(shí)。與他汀類藥物代謝具有藥物相互作用的主要藥物詳見表3。

3 不同實(shí)體器官移植受者血脂代謝異常的治療

3.1 腎移植受者的血脂異常的治療：在腎移植受者中使用他汀類藥物治療有助于減少CVD 風(fēng)險(xiǎn)。腎移植受者應(yīng)用他汀類藥物治療時(shí)，盡量選用對(duì)肝腎功能影響較小或沒(méi)有影響的藥物。必要時(shí)應(yīng)通過(guò)計(jì)算受者的腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）調(diào)整調(diào)節(jié)血脂藥的劑量，推薦劑量調(diào)整見表4［11］。選用調(diào)節(jié)血脂藥時(shí)，必須考慮其與免疫抑制劑以及其他藥物的相互作用和對(duì)移植腎功能的影響。表4 中的調(diào)整推薦劑量，也適用于腎臟以外的其他實(shí)體器官移植患者，尤其是合并腎功能不全的病例。

3.2 心臟移植受者血脂異常的治療：心臟移植患者術(shù)后應(yīng)常規(guī)使用他汀類藥物治療已有明確的證 據(jù)［17］。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）中，證實(shí)了1 ～2 周內(nèi)服用普伐他汀能有效降低膽固醇水平、減少血流動(dòng)力學(xué)損害、CAV 的發(fā)生率和進(jìn)展等事件，同時(shí)降低病死率［18］。使用先進(jìn)的血管腔內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）檢查，可以觀察到普伐他汀對(duì)CAV 進(jìn)展的緩解，雖然膽固醇水平的降低與臨床獲益不成比例，后續(xù)的降低病死率和CAV 的效果最長(zhǎng)可延續(xù)至術(shù)后10 年［19］。他汀類藥物可能通過(guò)降低炎癥介質(zhì)、減少淋巴細(xì)胞增生和降低其活性而發(fā)揮作用。在心臟移植受者中他汀類藥物的起始劑量，通常建議要低于一般人群的推薦劑量［17］，這是考慮到CNI 類藥物與他汀類藥物的相互作用以及肌炎風(fēng)險(xiǎn)。

藥 物 根據(jù)GFR 調(diào)整〔ml/（min·1.73m2）〕60 ～9015 ～59＜15注意事項(xiàng)阿托伐他汀 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 退出瑞舒伐他汀 不調(diào)整 降低50% 降低50%退出氟伐他汀 未知 未知 未知洛伐他汀 不調(diào)整 降低50% 降低50%普伐他汀 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整辛伐他汀 未知 未知 未知煙酸 不調(diào)整 不調(diào)整 降低50% 34%經(jīng)腎代謝考來(lái)替泊 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 不吸收考來(lái)烯胺 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 不吸收考來(lái)維侖 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 不吸收苯扎貝特 降低50% 降低25% 避免使用 可能升高Scr氯貝丁酯 降低50% 降低25% 避免使用 可能升高Scr環(huán)丙貝特 未知 未知 未知 可能升高Scr菲諾貝特 降低50% 降低25% 避免使用 可能升高Scr吉非貝齊 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 可能升高Scr依折麥布 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整

3.3 肺臟移植受者血脂異常的治療：與其他實(shí)體器官移植一樣，免疫抑制劑也能引起肺移植患者術(shù)后高脂血癥，術(shù)后1 年發(fā)生率為20.5%，而存活 5 年的患者發(fā)生率上升為52.2%［19］。使用他汀類藥物可以有效改善肺移植患者的脂代謝異常。因此，提倡肺移植術(shù)后第一年內(nèi)即對(duì)存在高脂血癥的病例開始降脂治療。有報(bào)道該類藥物可以預(yù)防閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）而減少肺移植的急性排斥反應(yīng)發(fā)作［20］，他汀 類藥物的抗炎機(jī)制可能與改善肺功能和減少病死率有關(guān)［21-22］，但還需要更充分的研究和證據(jù)。肺移植患者與其他實(shí)體器官移植患者一樣都需要積極預(yù)防高脂血癥?！镀鞴僖浦彩苷哐芾硪?guī)范》中對(duì)肺移植受者的調(diào)脂藥開始劑量和推薦劑量有詳細(xì) 介紹。

3.4 肝臟移植受者血脂的管理：肝移植術(shù)后約63%的死亡原因與心血管疾病、腎病、感染和新生腫瘤等相關(guān)，與移植肝功能沒(méi)有直接關(guān)系。高脂血癥也是肝移植受者患心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一［23］，術(shù)后第一年高脂血癥的發(fā)生率為40%～ 66%［24］。他汀類藥物的肝臟毒性使治療肝移植術(shù)后高脂血癥更為重要。肝移植術(shù)后LDL-C 目標(biāo)值為小于2.59 mmol/L（100 mg/dl）。免疫抑制劑與肝移植術(shù)后的高脂血癥關(guān)系密切［25］。肝移植術(shù)前已存在高脂血癥或術(shù)后發(fā)生了高脂血癥的受者，需謹(jǐn)慎使用mTORi。

肝移植患者高脂血癥的治療與其他實(shí)體器官移植患者一樣，包括改變生活方式和飲食習(xí)慣，以及藥物治療。對(duì)于高脂血癥治療不理想，或確定由免疫抑制劑導(dǎo)致的高脂血癥，應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制方案，如停用mTORi，將環(huán)孢素更換為他克莫司等方案［24］。因他汀類調(diào)節(jié)血脂藥導(dǎo)致的肝損傷占7%～10%［26-27］，作為高膽固醇血癥藥物治療的首選藥，該藥的使用應(yīng)從低劑量開始，根據(jù)血脂變化調(diào)整藥物劑量，必需在用藥前后密切監(jiān)測(cè)肝功能變化。發(fā)生肝功能異常時(shí)要明確病因，必要時(shí)停用調(diào)脂藥。由于他汀類（除普伐他?。┧幬锏母未x酶和CNI 類藥物均為CYP450，監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑是非常必要的［28］。依折麥布在肝移植術(shù)后應(yīng)用的安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)，暫不推薦此藥［29］。單純高TG 血癥的治療，首選魚油治療，如果效果不理想，可以加用二甲苯氧庚酸或非諾貝特［30］。

肝移植術(shù)后肝功能異常伴高脂血癥的治療需謹(jǐn)慎。對(duì)于肝功能正常患者，可繼續(xù)應(yīng)用調(diào)節(jié)血脂藥，而對(duì)于肝酶＞正常3 倍的患者，需停用調(diào)脂藥，加用保肝藥。確定肝功能異常病因并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，再?zèng)Q定是否繼續(xù)使用低劑量他汀類藥物。對(duì)于肝酶升高小于正常3 倍的肝移植患者，先觀察肝功能指標(biāo)，如肝酶繼續(xù)升高，不論何種原因?qū)е赂喂Ξ惓６夹柰Ｓ迷撍?，并明確肝功能異常原因?qū)ΠY。肝移植受者需要重視代謝病的監(jiān)測(cè)，根據(jù)情況及時(shí)進(jìn)行免疫抑制方案調(diào)整，應(yīng)至少每6 個(gè)月評(píng)價(jià)1次，以減少藥物長(zhǎng)期毒性，并重視可能繼發(fā)的心血管事件及腎功能損害，即使尚未發(fā)生。肝移植術(shù)后需將血糖、血壓和血脂等代謝指標(biāo)作為常規(guī)隨訪監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目［30］。肝移植術(shù)后的降脂藥物劑量，應(yīng)比普通人群降脂藥劑量低，具體藥物推薦劑量見表5。

藥 物 正常人群推薦劑量 肝移植受體推薦劑量阿托伐他10 ～8010 ～40瑞舒伐他汀 5 ～40 5 ～20洛伐他汀40 ～80 20 ～40辛伐他汀20 ～40 20 ～40普伐他汀40 ～80 20 ～40氟伐他汀80 40

4 移植術(shù)后血脂代謝異常的預(yù)防策略

一般性預(yù)防包括建立健康生活方式和處理其他心血管病的危險(xiǎn)因素等，其目的在于降低并發(fā)心、腦血管疾病和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。高脂血癥的一級(jí)預(yù)防一般開始于術(shù)后3 個(gè)月。對(duì)于合并有冠狀動(dòng)脈疾病或動(dòng)脈粥樣硬化的患者，應(yīng)該在術(shù)后生命體征穩(wěn)定即著手高膽固醇血癥二級(jí)預(yù)防［4］。

定期監(jiān)測(cè)血脂水平，評(píng)估血脂代謝狀態(tài)和危險(xiǎn)分層是預(yù)防策略的重要內(nèi)容。對(duì)于沒(méi)有脂代謝異常的受者，仍要積極進(jìn)行預(yù)防知識(shí)宣教，包括指導(dǎo)飲食、 運(yùn)動(dòng)、改變不良生活方式和嗜好。要求受者戒煙、限制飲酒量、計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）并要求控制體質(zhì)量，建議受者堅(jiān)持以治療為目的TLC，改掉不良生活方式。對(duì)已經(jīng)開始調(diào)節(jié)血脂治療并有效的受者，堅(jiān)持TLC 是預(yù)防病情反復(fù)和加重的有效措施。

5 小 結(jié)

隨著器官移植患者群體的不斷擴(kuò)大，隨之而來(lái)的并發(fā)癥也逐漸增多。血脂異常及其相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍將是移植受者管理的重要內(nèi)容。目前大多數(shù)基于普通人群血脂治療的大型研究很少納入移植受者。因此，對(duì)移植群體中血脂的合理治療目標(biāo)、藥物的聯(lián)合使用、新型藥物的影響等問(wèn)題，尚需進(jìn)一步開展針對(duì)實(shí)體器官移植患者的大樣本、多中心的臨床研究。