肝移植后無(wú)癥狀高尿酸血癥的研究進(jìn)展

姜曉青，饒偉，孔心涓（.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 660；.青島大學(xué) 附屬醫(yī)院器官移植中心肝臟病中心，山東 青島 6600；.青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化 內(nèi)科，山東 青島 6600）

肝移植技術(shù)經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展已成為終末期肝病最有效和最主要的治療手段。隨著肝移植技術(shù)的成熟，移植物成活率不斷提高，如何延長(zhǎng)移植受者術(shù)后的生存期并改善他們的生活質(zhì)量也越來(lái)越受到人們的關(guān)注。其中高尿酸血癥是肝移植術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一［1-2］，可以通過(guò)影響移植器官的成活率，增加其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，最終影響患者的生存壽命和生存質(zhì)量［3-6］。然而大多數(shù)肝移植患者術(shù)后出現(xiàn)的高尿酸血癥在臨床上表現(xiàn)隱匿［1-2］，常常無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，最終造成難以挽回的不良后果?，F(xiàn)就肝移植術(shù)后無(wú)癥狀高尿酸血癥的形成機(jī)制以及目前治療和預(yù)防的策略進(jìn)行綜述。

1 無(wú)癥狀高尿酸血癥

根據(jù)2017 年中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)［7］，高尿酸血癥的定義目前更新為正常的嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2 次空腹血尿酸水平＞420 μmol/L。而無(wú)癥狀高尿酸血癥是指血清尿酸水平升高，但尚未發(fā)生痛風(fēng)。而大多數(shù)高尿酸血癥患者可終生無(wú)癥狀［8］。

2 發(fā)生率

在國(guó)內(nèi)饒偉萍［9］和陳池義［3］等的回顧性研究中，分別隨訪了2009—2013 年間286 和206 例 肝移植患者，術(shù)后1 年高尿酸血癥的發(fā)病率分別為53.5%和49.5%。這明顯高于我國(guó)同期高尿酸血癥的普查結(jié)果（8.8%～23.5%）［10-14］。在國(guó)外，Neal［1］等人的回顧性研究中，隨訪了1998—2000 年間 134 例肝移植患者，術(shù)后高尿酸血癥的發(fā)生率為47%，痛風(fēng)發(fā)生率為6%，其中主要為無(wú)癥狀高尿酸血癥。其結(jié)果與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果相近。

3 危害

Moreno 等［4］的回顧性研究中，隨訪了289 例肝移植患者，術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)高尿酸血癥的出現(xiàn)與術(shù)后慢性腎功能不全的發(fā)生顯著相關(guān)。De Boccardo等［5］隨訪了231 例肝移植患者，結(jié)果顯示肝移植術(shù)后出現(xiàn)高尿酸血癥是術(shù)后慢性腎功能不全發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Moreno 的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致。在國(guó)內(nèi)，陳池義等［3］的研究也得到了類似結(jié)果。Joseph 等［6］回顧性研究了204 例肝移植患者， 估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者血清 尿酸水平不能預(yù)測(cè)術(shù)后患者死亡率，但eGFR ＜ 60 ml/（min·1.73 m2）的患者術(shù)后血尿酸水平升高是死亡的重要預(yù)測(cè)因素。提示肝移植術(shù)后高尿酸血癥的發(fā)生會(huì)增加腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，并可能以此影響肝移植患者術(shù)后的病死率。

目前的研究證明，無(wú)論是肝移植患者還是普通人群，高尿酸血癥都是高血壓［15-16］、糖尿?。?7-18］發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還可以增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19-20］。從細(xì)胞分子水平上講，高尿酸會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌功能障礙，激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)從而介導(dǎo)腎病、代謝性疾病、高血壓、心血管疾病的發(fā)生［20］。高尿酸血癥還是痛風(fēng)和泌尿系統(tǒng)尿酸結(jié)石最基礎(chǔ)、最直接的病因，而這兩種疾病會(huì)帶來(lái)一系列全身尤其腎臟的損害。還有研究認(rèn)為高尿酸血癥可直接造成肝損害，增加肝硬化的患病風(fēng)險(xiǎn)［21］。這也可能是導(dǎo)致肝移植受者術(shù)后移植肝失功的其中一個(gè)原因。目前這些高尿酸血癥所造成的危害在肝移植受者中的研究較少，有待于更多的臨床數(shù)據(jù)加以證明。

4 危險(xiǎn)因素與機(jī)制

饒偉萍等［9］的單中心回顧性研究中隨訪了286 例術(shù)前尿酸正常的肝移植患者，分析性別、年齡、術(shù)前血糖及體重指數(shù)（body mass index，BMI）等相關(guān)危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)年齡及高BMI 的女性均與肝移植術(shù)后發(fā)生的高尿酸血癥顯著相關(guān)。高BMI對(duì)尿酸的影響，可能是肥胖患者較多含嘌呤食物的攝入以及胰島素抵抗機(jī)制所導(dǎo)致的腎臟對(duì)尿酸排泄減少、重吸收增加所致［17，20，22］。Neal 等［1］的回顧性分析中納入134 例肝移植患者，高尿酸組的平均年齡高于非高尿酸組，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 男性中患高尿酸血癥的比例高于女性，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前性別對(duì)肝移植患者術(shù)后尿酸水平的影響尚有爭(zhēng)議，有待于更多的臨床數(shù)據(jù)加以證明。Harambat 等［23］回顧了首次接受肝移植的70 例兒童的數(shù)據(jù)，分析的年齡、性別、原發(fā)肝病、免疫抑制劑和術(shù)后急性腎功能衰竭等因素中，年齡是唯一的顯著相關(guān)因素，提示在兒童肝移植患者術(shù)后高尿酸血癥的發(fā)生可能主要與年齡相關(guān)。

人體的尿酸大部分經(jīng)腎臟排泄，所以肝移植后的尿酸水平與腎臟功能密切相關(guān)。先前提到的Joseph 等［6］研究中，eGFR ＜60 ml/ （min·1.73 m2） 的肝移植患者術(shù)后血尿酸水平的升高才是病死率的重要預(yù)測(cè)因子。在Neal 等［1］的回顧性研究中峰值尿酸與相對(duì)應(yīng)的肌酐水平顯著相關(guān)（P ＜0.001）。提示尿酸的升高又會(huì)進(jìn)一步損傷腎功能，二者相互影響。

藥物方面，移植患者因其疾病的特殊性術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗排斥反應(yīng)藥物。在葉林森等［24］的單中心回顧性研究中，118 例肝移植患者在術(shù)后5 年內(nèi)與免疫抑制劑有關(guān)的高尿酸血癥發(fā)生率為43.2%。盡管患者的用藥種類、方案不同，但術(shù)后5 年內(nèi)肝移植受者的eGFR 均隨時(shí)間呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。糖皮質(zhì)激素本身對(duì)腎功能基本無(wú)影響［25］，但其不良反應(yīng)包括水鹽代謝紊亂、胰島素抵抗、代謝綜合征等均可能影響肝移植受者尿酸的代謝［3，22］。鈣調(diào)磷酸酶抑制是目前肝移植術(shù)后使用最為廣泛的免疫抑制劑，這其中又以環(huán)孢素A 和他克莫司的研究最多。Tumgor 等［26］回顧性研究的59 例肝移植患者中，48 例接受環(huán)孢素A 治療，11 例接受他克莫司治療，結(jié)果顯示環(huán)孢素A 組的尿酸水平明顯高于他克莫司組。Nakagawa 等［27］也得出了相同的結(jié)果。在Lloberas 等［28］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，環(huán)孢素A 和他克莫司均可造成腎臟組織的損傷并促進(jìn)炎癥表達(dá)，但環(huán)孢素A 對(duì)腎功能的損害更為明顯。提示肝移植受者術(shù)后免疫抑制劑的使用尤其是環(huán)孢素A 及他克莫司均可能通過(guò)損害腎功能增加高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而環(huán)孢素A 比他克莫司致尿酸水平升高的風(fēng)險(xiǎn)更高。二者對(duì)腎功能及尿酸水平的影響在腎移植受者中研究更多，大部分的研究結(jié)果表明環(huán)孢素A 和他克莫司均可增加腎移植受者術(shù)后高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但環(huán)孢素A 的腎毒性更強(qiáng)且更易導(dǎo)致術(shù)后血尿酸水平升高［29-31］。另外，肝移植受者術(shù)后的一些常用藥物也可使尿酸水平升高，如利尿劑可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制抑制尿酸排泄并因血容量的減少增加尿酸重吸收［32］。

另外，從基因角度，高尿酸血癥的發(fā)生還具有一定的遺傳性，一些可能會(huì)導(dǎo)致尿酸增高的基因 （如SLC16A9 基因、SLC17A1 基因等［33］）會(huì)隨供體器官移植入受者體內(nèi)，這可能成為介導(dǎo)移植后尿酸升高的一個(gè)原因。目前尚無(wú)研究加以證實(shí)。

5 治療與預(yù)防

5.1 尿酸監(jiān)測(cè)：如前所述，肝移植受者術(shù)后高尿酸血癥的發(fā)生率明顯高于普通人群，術(shù)前應(yīng)積極完善患者病史資料，術(shù)后重視尿酸監(jiān)測(cè)。這對(duì)肝移植患者術(shù)后高尿酸血癥的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)治療有重要意義。

5.2 免疫抑制劑

5.2.1 替換用藥：如前所述，目前導(dǎo)致肝移植后高尿酸血癥的免疫抑制劑主要是環(huán)孢素A 和他克莫司，而大部分研究認(rèn)為環(huán)孢素A 更易導(dǎo)致尿酸水平的升高［26-27］且造成腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)更高［25］。 在Beckebaum 等［34］的一項(xiàng)前瞻性研究中共納入80 例肝移植患者，這些患者在術(shù)后給予環(huán)孢素A為主的免疫抑制劑方案治療且隨訪超過(guò)6 個(gè)月的時(shí)間后相繼出現(xiàn)繼發(fā)于環(huán)孢素A 的腎臟功能損害。之后改用他克莫司，12 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)血清肌酐值、尿酸水平和eGFR 值基本保持穩(wěn)定。提示將肝移植后出現(xiàn)腎功能損害患者的免疫抑制劑從環(huán)孢素A改為他克莫司后可延緩腎功能惡化。以往對(duì)腎移植受者的研究表明，將腎移植受者術(shù)后免疫抑制劑從環(huán)孢素A 改為他克莫司后也同樣減少了慢性腎病的進(jìn)展［35-37］。這可能是因?yàn)樗四舅碌拇倮w維化基因表達(dá)較低，如TGF-β1，以及他克莫司所導(dǎo)致的腎血流動(dòng)力學(xué)方面的不良反應(yīng)較少［38-40］。有研究者提出對(duì)于肝移植后出現(xiàn)腎功能損害的患者，可將術(shù)后的免疫抑制方案用西羅莫司替換環(huán)孢素A 和他克莫司以起到腎臟保護(hù)作用［41］。但在2017 年中國(guó)肝移植受者腎損傷管理專家共識(shí)［25］中指出西羅莫司替換低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑方案在保護(hù)腎功能上并不具優(yōu)勢(shì)，反而有更高的藥物不良反應(yīng)和急性排斥反應(yīng)發(fā)生率。

5.2.2 聯(lián)合用藥：在葉林森等［24］的研究中，肝移植受者術(shù)后使用以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為主的抗排斥反應(yīng)方案在術(shù)后5 年中腎小球?yàn)V過(guò)率會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷下降，且他克莫司單藥組比他克莫司聯(lián)合用藥組下降趨勢(shì)更加明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017 年中國(guó)肝移植受者腎損傷管理專家共識(shí)［25］中也同樣提出以霉酚酸類藥物為基礎(chǔ)的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑低劑量方案能顯著改善肝移植患者術(shù)后遠(yuǎn)期腎功能，起到腎臟保護(hù)作用。提示對(duì)于肝移植受者術(shù)后的抗排斥反應(yīng)方案，合理的聯(lián)合用藥方案比單藥治療更能保護(hù)腎臟功能，也更有利于尿酸排泄。

5.2.3 合理停藥：為減少肝移植受者術(shù)后高尿酸血癥及腎功能損害的發(fā)生，除了對(duì)用藥種類、劑量做出調(diào)整外，越來(lái)越多的研究者提出適時(shí)而合理的停用免疫抑制劑是安全而有效的。Pons 等［42］的一項(xiàng)前瞻性研究中，將肝移植受者中術(shù)后使用以環(huán)孢素A 為主的免疫抑制方案的患者分為停藥組和非停藥組，結(jié)果顯示停藥組的尿酸從開(kāi)始時(shí)的7.2 mg/dl 下降到5.2 mg/dl；而非停藥組尿酸水平由7.4 mg/dl下降為6.9 mg/dl。在肌酐監(jiān)測(cè)上，停藥組的肌酐水平隨時(shí)間呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而非停藥組肌酐卻呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，提示肝移植受者術(shù)后可以安全完成停藥，并可以以此改善患者術(shù)后腎功能，降低高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5.3 降尿酸治療：在陳池義等［3］納入428 例肝移植患者的研究中，27 例術(shù)后出現(xiàn)高尿酸血癥合并腎功能異常。其中24 例口服苯溴馬隆片50 mg， 每天1 次，并口服碳酸氫鈉片1 g，每天3 次，堿化 尿液1 周；伴尿路結(jié)石的3 例受者口服別嘌醇片 50 mg，每天2 次，堿化尿液同上。治療時(shí)間中位數(shù)8 周后，24 例血尿酸恢復(fù)正常，21 例肌酐呈不同程度下降。提示肝移植受者術(shù)后出現(xiàn)高尿酸血癥合并腎功能異常時(shí)給予降尿酸治療，在降尿酸的同時(shí)還可以在一定程度上改善腎臟功能。而在2017 年 中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)［7］中提到慢性腎臟病患者給予降尿酸治療可以降低腎小球的尿酸負(fù)荷，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。值得注意的是，在腎功能異?；颊咧惺褂媒的蛩崴幬飼r(shí)會(huì)增加其毒性，應(yīng)從小劑量用起。另外，別嘌醇可通過(guò)誘導(dǎo)酶代謝增加環(huán)孢素A 的濃度［43］，非甾體類抗炎藥可增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的腎毒性［44］， 這些藥物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)注意其劑量的調(diào)整。

5.4 積極治療其他合并癥：在肝移植方面關(guān)于術(shù)后尿酸水平與合并癥之間關(guān)系的研究目前尚且不足，已知的是肝移植受者術(shù)后尿酸水平與腎功能情況存在密切聯(lián)系［1，3］。而據(jù)目前對(duì)普通人群的研究顯示高尿酸血癥還與內(nèi)分泌代謝疾病，特別是糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)［7，16-20］。 所以積極治療肝移植受者的合并癥十分重要。另外在給予合并癥相應(yīng)的藥物治療時(shí)，還應(yīng)注意其對(duì)尿酸水平的影響。如二甲雙胍、氯沙坦、阿托伐他汀等在降糖、降壓、調(diào)脂的同時(shí)也有降尿酸的作用，在高尿酸患者中可以酌情使用。同時(shí)還應(yīng)盡量減少甚至避免使用可使尿酸升高的藥物，如噻嗪類利尿劑、含尿酸成分的藥物如利血平等［7］。

5.5 其他：目前高尿酸血癥的治療還是應(yīng)以飲食和生活方式的調(diào)整為基礎(chǔ)，包括減少高嘌呤食物和酒精的攝入、戒煙、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體重等［7，15］。另外中醫(yī)藥的治療也被認(rèn)為是有效的。無(wú)論高尿酸患者有無(wú)癥狀表現(xiàn)，健脾泄?jié)峄俣际歉吣蛩嵫Y的基本治法，貫穿治療始終。常用藥物有薏苡仁、土茯苓、菝葜、革薜、虎杖等。在辨證論的基礎(chǔ)上，用藥還可參考現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果酌情調(diào)整。如土茯苓、虎杖等能抑制黃嘌呤氧化酶的活性，從而降低血尿酸的水平，梔子、車前草等可調(diào)控尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，以減少尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸 排泄［7］。

6 展望

目前我們對(duì)肝移植受者術(shù)后高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素等方面的研究尚且不足，而且在高尿酸血癥的治療上缺少適用于肝移植受者的一套治療方案。在炎癥反應(yīng)方面，高濃度水平的尿酸可通過(guò)氧化應(yīng)激過(guò)程促進(jìn)多種炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，從而給肝移植受者帶來(lái)一系列的不良影響［20］。但肝移植受者術(shù)后因其移植物及抗排斥反應(yīng)藥物的使用致使肝移植受者體內(nèi)的免疫情況不同于普通人群，所以其尿酸介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過(guò)程是否不同于普通人群有待于更多的研究加以證明。