肝移植術(shù)后急性腎損傷的研究進展

向麗，盧長江，吳勝東，陸才德（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000）

肝移植是終末期肝病的有效治療方法，近年來由于移植技術(shù)的成熟，肝移植手術(shù)的數(shù)量顯著增多，但術(shù)后各種急慢性并發(fā)癥仍是影響患者術(shù)后生存質(zhì)量的主要因素。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一，也是肝移植術(shù)后患者病死率增高的主要原因之一。本文擬從AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、致病因素及生物標(biāo)記物等方面，回顧國內(nèi)外該領(lǐng)域的研究進展，以提高臨床醫(yī)務(wù)人員對肝移植術(shù)后AKI 的認(rèn)識，減少術(shù)后AKI 的發(fā)生，改善移植患者的預(yù)后。

1 肝移植術(shù)后AKI 的定義及分期標(biāo)準(zhǔn)

AKI 是指肝移植術(shù)后3 個月內(nèi)發(fā)生的腎臟功能或結(jié)構(gòu)方面的異常，包括血、尿、組織檢測或影像學(xué)方面的腎損傷標(biāo)志物的異常。AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn) 先 后 歷 經(jīng)了RIFLE（Risk，Injury，F(xiàn)ailure，Loss，End-stage kidney disease） 標(biāo) 準(zhǔn)［1］、AKIN（Acute Kidney Injury Network，AKIN）標(biāo)準(zhǔn)［2］以及KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）標(biāo)準(zhǔn)［3］。其中，RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)利用血清肌酐（serum creatinine，SCr）和尿量將AKI 分為危險（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）3 個層次，按腎功能預(yù)后分為喪失（Loss）、終末期腎病（Endstage kidney disease）2 個層次，但它的主要局限性在于未考慮年齡、性別等因素對Scr 水平造成的影響。同時，RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)中AKI 的診斷需要基礎(chǔ)肌酐值，而臨床上常常缺失。在2007 年，急性 腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)組織發(fā)布了AKIN 標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)上對AKI 的分級作了調(diào)整，摒棄了代表腎功能預(yù)后的兩個分級，其重點在于早期識別AKI，但由于該標(biāo)準(zhǔn)中AKI 的診斷時間限于48 h 之內(nèi)，僅適用于在短期內(nèi)腎功能急劇變化的患者，導(dǎo)致對SCr 變化較慢的患者存在漏診。2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)布的KDIGO 標(biāo)準(zhǔn)綜合了RIFLE 和AKIN 的優(yōu)點，不僅在診斷時間上延長了診斷期限，而且該標(biāo)準(zhǔn)對AKI 患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測作用［4］，成為目前臨床應(yīng)用較多的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)。該指南對AKI作了明確定義及分期標(biāo)準(zhǔn)： 在48 h 內(nèi)SCr 上升≥26.5 μmol/L 的；和（或）已知或假定腎功能損害發(fā)生在7 d 之內(nèi)，SCr 上升至≥ 基礎(chǔ)值的1.5 倍的；和（或）尿量＜0.5 ml/ （kg·h），持續(xù)6 h 的即可診斷為AKI。其分期見表1［3］。

分期SCr 標(biāo)準(zhǔn) 尿量標(biāo)準(zhǔn)1SCr 達基礎(chǔ)值的1.5 ～1.9 倍或上升 ≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）＜0.5 ml/（kg·h）， 持續(xù)6 ～＜12 h 2SCr 達基礎(chǔ)值的2.0 ～2.9 倍 ＜0.5 ml/（kg·h）， 持續(xù)≥12 h 3SCr 達基礎(chǔ)值的3.0 倍；或升至≥ 353.6 μmol/L（4.0 mg/dl）；或開始 腎臟替代治療；或年齡＜18 歲者， eGFR 降至＜35 ml/（min·1.73 m2）＜0.3 ml/（kg·h）， 持續(xù)≥24 h；或無 尿持續(xù)≥12 h

2 肝移植術(shù)后AKI 發(fā)生的相關(guān)危險因素

肝移植術(shù)后AKI 的發(fā)生并非由單一因素導(dǎo)致，而是與術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后等多個因素有關(guān)［5］。移植 術(shù)后早期發(fā)生的腎損傷，多由腎臟的缺血/再灌注損傷引起，到了病程中晚期，藥物導(dǎo)致的腎毒性和繼發(fā)感染等因素成為腎損傷發(fā)生的主要原因。

2.1 術(shù)前因素

2.1.1 年齡：Braun 等［6］的研究顯示：當(dāng)受體年齡超過50 歲時，發(fā)生肝移植術(shù)后AKI 的可能性明顯增高。呂海金等［7］的研究也報告高齡是肝移植術(shù)后AKI 發(fā)生的獨立危險因素。高齡受者由于生理功能的老化，相比于青年患者，身體各器官都有著不同程度的功能減退，對外界刺激的耐受力降低，導(dǎo)致機體難以承受較大的手術(shù)創(chuàng)傷，術(shù)后發(fā)生腎衰竭的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于青年患者。

2.1.2 營養(yǎng)狀況：圍術(shù)期低蛋白血癥是AKI 發(fā)生的獨立危險因素［8］?；颊邍g(shù)期的營養(yǎng)狀況決定了機體對于低血流量、低灌注的耐受能力，以及機體的免疫和抗感染能力。Sang 等［9］曾通過收集998 例病歷資料進行回顧性研究，證實了術(shù)前低蛋白的患者術(shù)后AKI 的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于白蛋白水平正常的患者。當(dāng)患者處于低營養(yǎng)狀態(tài)時，對外界打擊的耐受性差，同時低蛋白血癥也會導(dǎo)致機體組織水腫，氧利用障礙，進而引起機體修復(fù)能力下降，更易發(fā)生多器官功能衰竭，對于肝移植患者來說，術(shù)后發(fā)生AKI 的風(fēng)險大大增高。

2.1.3 術(shù)前腎病：術(shù)前腎病主要包括腎臟原發(fā)性器質(zhì)性病變和終末期肝病帶來的腎臟病變兩方面。 一部分患者在手術(shù)前已患有腎臟基礎(chǔ)疾病，例如IgA 腎病、自身免疫性腎小球硬化等器質(zhì)性腎臟損害，手術(shù)會加重腎臟損傷，促進其發(fā)展成為AKI。而另外部分患者，術(shù)前被診斷出的腎臟疾病，實質(zhì)上是因晚期肝病引起的代謝并發(fā)癥，即肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS），HRS 是 肝硬化失代償期的常見并發(fā)癥，與術(shù)后早期死亡相關(guān)［10］。 本文作者認(rèn)為已有術(shù)前腎臟疾病的肝移植受者， 術(shù)后AKI 的發(fā)生雖與肝移植手術(shù)無確切的因果關(guān)系，但手術(shù)的確會加速其發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致腎功能的進一步惡化。

2.1.4 終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分：臨床上常用MELD 評分來評價終末期肝病患者的病情嚴(yán)重程度［11］。器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)組織（United Network for Organ Sharing，UNOS）依據(jù)其評分來決定供肝的分配［12-13］。Park等［8］及Aksu 等［14］的研究結(jié)果顯示，MELD 評分＞20 是肝移植術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的獨立危險因素。有報道認(rèn)為，MELD 評分除了能預(yù)測肝移植術(shù)后的存活率，還是受者術(shù)后腎功能不全需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的獨立危險因素［15］，有文章建議將MELD 評分作為是否能直接進行肝腎聯(lián)合移植的依據(jù)［16］。目前認(rèn)為，MELD 評分對肝移植術(shù)后發(fā)生AKI 具有獨到的預(yù)測作用，術(shù)前MELD 評分＞20 的肝移植受者，不僅術(shù)后AKI 的發(fā)生率高，而且術(shù)后需行RRT 的概率遠(yuǎn)大于MELD 評分≤20 的肝移植受者。

2.2 術(shù)中因素:術(shù)中因素主要包括術(shù)中患者液體量的丟失和血液制品的輸入兩方面，同時供肝來源對腎功能也會產(chǎn)生一定的影響。除此之外，不同的手術(shù)方式也會對腎臟帶來不同程度的影響。

2.2.1 手術(shù)方式：目前常用的移植術(shù)式主要有經(jīng)典式和背馱式。Gonwa 等［17-18］的研究表明，經(jīng)典式肝移植是移植術(shù)后發(fā)生AKI 的獨立危險因素。 兩種術(shù)式相比，經(jīng)典式手術(shù)耗時更長，而且在手術(shù)過程中需要完全阻斷下腔靜脈，導(dǎo)致下肢及腹腔臟器靜脈血液回流受阻，回心血量減少進而繼發(fā)多器官低灌注，入腎血流減少，腎臟內(nèi)血液淤滯，腎臟缺血缺氧，進一步加重了腎臟功能的損害。

2.2.2 供肝來源：近年來，由于肝癌發(fā)病率的增加，肝移植手術(shù)適應(yīng)證擴大，供肝來源要求也逐漸被放寬，在我國，越來越多的移植中心選擇邊緣性供肝進行肝移植。其中，臨床上心死亡供肝是邊緣性供肝中應(yīng)用最多的供肝類型。尤其在我國，心死亡供肝成為肝移植器官的主要來源［19］。有數(shù)據(jù)顯示， 心死亡供肝比腦死亡供肝發(fā)生移植術(shù)后發(fā)生AKI的發(fā)生率要大很多［20-21］，心死亡供肝機體因心臟停跳，肝臟歷經(jīng)更長的熱缺血時間，供肝內(nèi)厭氧代謝增加、氧自由基釋放等不良反應(yīng)加重，肝功能降低。待供肝移植到受體體內(nèi)后，血液再灌注損傷帶來的打擊遠(yuǎn)比腦死亡供肝大得多，術(shù)后供肝功能恢復(fù)所需時間更長，患者的整體預(yù)后較差。 故相較于腦死亡供肝，心死亡供肝的患者術(shù)后更易發(fā)生AKI。

2.2.3 術(shù)中液體量的丟失：多項研究證實術(shù)中出血量是肝移植受者術(shù)后急性腎損傷發(fā)生的獨立危險因素［22-23］。腎臟對于低灌注、缺血缺氧的耐受性差，術(shù)中失血、尿量等因素導(dǎo)致機體體液丟失，引起全身血流動力學(xué)變化，繼而給腎臟帶來一系列變化：腎臟有效血流量減少，導(dǎo)致腎臟缺血缺氧，甚至引起腎小管上皮細(xì)胞壞死，同時低灌注引發(fā)內(nèi)皮素、血管緊張素等縮血管因子釋放，導(dǎo)致入腎血流進一步減少，加重腎缺血。有文獻顯示，在肝移植過程中，當(dāng)機體失血量達到55 ～ 60 ml/kg 以上時，AKI的發(fā)生率會大大增加［8，24］。對于肝移植手術(shù)來說，術(shù)中液體量的大量丟失，不僅導(dǎo)致患者機體各臟器灌注量減少，更會引起血液循環(huán)中縮血管因子增多，導(dǎo)致除重要臟器外各器官如腎臟血流量的急劇減少，加重了缺血缺氧帶來的損傷，促進了術(shù)后AKI的發(fā)生。

2.2.4 術(shù)中輸血：術(shù)中失血后大量輸血，庫存血中的有形成分會通過血液循環(huán)到達并沉積于腎臟， 而庫存血中濃縮紅細(xì)胞的溶解，造成機體內(nèi)鐵、鉀離子濃度增高，導(dǎo)致了細(xì)胞毒作用的發(fā)生，同時，輸入庫存血也會引起機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，隨后繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)，使腎臟氧輸送調(diào)節(jié)受損，進一步加重缺血/再灌注損傷［25］。而血漿中的異體白細(xì)胞、細(xì)胞因子等與機體的免疫損傷有關(guān)，已有相關(guān)研究顯示血小板的輸注是術(shù)后發(fā)生AKI 的獨立危險因素［26］。輸血相關(guān)的并發(fā)癥如低體溫、機體內(nèi)環(huán)境酸堿紊亂都會加重腎臟的損害。另一方面，輸血量過多，會誘發(fā)腺苷、血管緊張素、內(nèi)皮素等縮血管因子的釋放，導(dǎo)致腎血管阻力增大，腎小球濾過 率 （glomerular filtration rate，GFR）降低，加重腎損害。對于肝移植受體來說，輸血量過多會引起稀釋性血小板減少，造成再出血，形成惡性循環(huán)。

2.3 術(shù)后因素

2.3.1 感染：文獻提示術(shù)后感染是AKI 發(fā)生的獨立危險因素［27］。當(dāng)機體發(fā)生感染時，病原菌及其產(chǎn)生的毒素會通過血液循環(huán)到達腎臟，損傷腎實質(zhì)及腎小管上皮細(xì)胞。當(dāng)病情加重進一步發(fā)展為感染性休克后，機體血液重新分布，腎血管收縮痙攣，毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷和微血栓形成，導(dǎo)致入腎血流減少、腎間質(zhì)水腫，而腎損傷又會加重感染，形成惡性循環(huán)。有學(xué)者認(rèn)為，機體感染時使用的抗菌藥物也是AKI 發(fā)生的危險因素［27］?？咕幬飼鹉I臟血流動力學(xué)改變，腎血流灌注量下降，直接損害腎小管上皮細(xì)胞，同時藥物代謝通過腎臟時，部分藥物會沉積于腎內(nèi)，阻塞腎小管，進一步加重了腎損害。

2.3.2 藥物：許多藥物都會對腎臟產(chǎn)生不同程度的損害。本文主要探討移植術(shù)后使用免疫抑制劑所帶來的不良反應(yīng)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）是肝移植術(shù)后最常使用的免疫抑制劑，而腎損害是其主要的藥物不良反應(yīng)。CNI 中環(huán)孢素A、他克莫司兩種藥物，都可引起術(shù)后AKI的發(fā)生［28-29］。哺乳動物雷帕毒素靶蛋白抑制劑：西羅莫司、依維莫司，長期使用有蛋白尿的可能。有文章報道，西羅莫司有導(dǎo)致傷口延遲愈合、排斥反應(yīng)加重、肝動脈血栓形成風(fēng)險增大等風(fēng)險［30］。近年來有文獻證實，使用依維莫司聯(lián)合低劑量CNI 與傳統(tǒng)的以CNI 為基礎(chǔ)的免疫抑制方案相比， 具有相同的抗排斥反應(yīng)效果，但可以降低術(shù)后AKI 的發(fā)生率，并能改善遠(yuǎn)期腎功能［31］。

肝移植術(shù)后AKI 發(fā)生機制復(fù)雜，是圍術(shù)期各種因素共同作用的結(jié)果。除上述列舉的因素外，還有術(shù)前合并糖尿?。?2］、高血壓［32］、供肝冷缺血時間較長等因素［5］。在臨床治療中，我們應(yīng)對高危因素進行針對性干預(yù)，改善患者腎功能，減少術(shù)后AKI 的發(fā)生。

3 肝移植后AKI 發(fā)生的生物標(biāo)記物

3.1 SCr：AKI 是依據(jù)SCr 的變化來進行定義及分期的。但實際上，SCr 的敏感性較低，不能在腎損傷早期就出現(xiàn)變化，對腎損傷的評估有延遲性， 常于腎小球濾過功能損害50%時才開始升高。 另外，SCr 還受體重、飲食、年齡、肌肉量、某些藥物等的影響，它并不是最理想的評價指標(biāo)。而基于SCr 的預(yù)估腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）指標(biāo)對于急性腎損傷的判定并不準(zhǔn)確，有可能高估實際GFR，而低估了死亡風(fēng)險。理想的腎損傷早期標(biāo)記物應(yīng)具備易獲取、 靈敏度及特異性高、監(jiān)測疾病發(fā)展等特點，所以近年來人們一直在研究尋找具備更高靈敏度和特異性的生化指標(biāo)。

3.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL） ： NGAL 是目前研究較多的新型標(biāo)記物，是屬于脂質(zhì)運載蛋白家族，在正常的腎組織中呈低表達， 一旦接觸到毒物，或者發(fā)生缺血性損傷時，NGAL將大量蓄積于血液及尿液中，損傷后2 ～3 h 就能在尿液和血清中檢測到NGAL。許多研究表明， 尿NGAL 對于診斷肝移植術(shù)后發(fā)生早期AKI 具有重要意義［33-34］。Dedeoglu 等［35］的研究表明血NGAL是 肝 移 植 術(shù) 后AKI 的敏 感 標(biāo) 記 物。Haase 等［36］總結(jié)了19 項關(guān)于研究NGAL 在診斷AKI 及評判預(yù)后的臨床研究，結(jié)果顯示無論是血NGAL， 還是尿NGAL，都可以作為早期診斷AKI 的指標(biāo)。 另有研究證實，NGAL 水平的升高與腎臟缺血時間、 AKI 的嚴(yán)重程度及患者的病死率成正相關(guān)［37-38］，NGAL 是早期預(yù)測AKI 發(fā)生的重要指標(biāo)［39］。

3.3 炎癥及氧化標(biāo)記物：有研究顯示肝移植后急性腎損傷的發(fā)生與腎臟缺血/再灌注損傷有 關(guān)［8，14，23，33］。再 灌 注 損 傷 發(fā)生后，腎 臟會產(chǎn)生大量炎癥因子，其中大部分會從尿液中排出， 部分在血液中也會增高。有臨床對照研究表明， 移植物再灌注后AKI 組尿液中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等驗證標(biāo)記物明顯高于非AKI 組［40］。

3.4 胱抑素C（cystatin-C，Cys-C）：Cys-C 也是腎損傷早期研究較多的指標(biāo)，被人認(rèn)為是評判AKI的理想指標(biāo)，同時還可作為肝移植術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的指標(biāo)。近年來大量研究顯示，Cys-C 單純由GFR 決定，不受其他因素影響，是反映和評估GFR 較理想的生物標(biāo)志物［41-42］。Cys-C 較SCr 的變化可以提前1 ～3 d，可以認(rèn)為Cys-C 是反映腎損傷的早期敏感指標(biāo)。

肝移植術(shù)后AKI 發(fā)生時間早，對診斷指標(biāo)要求具有較高靈敏度和準(zhǔn)確性。傳統(tǒng)的SCr 由于其滯后性不再作為首選的診斷標(biāo)記物，NGAL、Cys-C、炎癥及氧化標(biāo)記物等新型生化指標(biāo)的出現(xiàn)，使AKI的早期診斷成為可能，但是否能取代SCr 成為AKI的主要診斷指標(biāo)，還有待臨床大樣本進一步研究 證實。

4 小 結(jié)

AKI 是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為29%～64%，且8%～31%的AKI 患者需要行腎臟替代治療［20，43］。重度AKI 甚至是肝移植患者術(shù)后病死率增高的主要原因，它不僅導(dǎo)致患者住院時間延長，還會影響患者的長期預(yù)后。AKI 與圍術(shù)期多個因素有關(guān)，目前對肝移植術(shù)后AKI 的發(fā)生尚無有效治療手段，對可能導(dǎo)致AKI 發(fā)生的高危因素進行針對性治療。隨著AKI 新定義的提出，相比于傳統(tǒng)診斷指標(biāo)SCr、NGAL 等新型生化指標(biāo)具備更高的靈敏性和特異性，對早期診斷移植后AKI 起到了積極的促進作用。