全球新冠疫苗研發(fā)“初賽”帶來希望幾何？

彭丹妮　霍思伊

4月15日，湖北武漢市，220多名志愿者參加全球首款進(jìn)入Ⅱ期人體臨床試驗(yàn)的新冠病毒疫苗——重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）Ⅱ期臨床試驗(yàn)接種。圖/中新

據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，截至5月22日，全球目前已有超過120款候選新冠疫苗，其中114款處在臨床前評(píng)估階段，10款疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)：其中5款來自中國(guó)團(tuán)隊(duì)，其余5款由美國(guó)和英國(guó)科學(xué)家研制。在疫苗研發(fā)“大賽”中，跑得快的選手已率先進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。但誰(shuí)更有希望？目前依然沒有確切答案。不過，在免疫應(yīng)答水平上，幾個(gè)團(tuán)隊(duì)公布的動(dòng)物或人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)初步顯示出了不同的潛力。

首個(gè)疫苗人體臨床試驗(yàn)報(bào)告背后

5月22日晚，世界醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀》發(fā)表了中國(guó)工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研究員陳薇團(tuán)隊(duì)研發(fā)的腺病毒載體Ad5-nCoV疫苗Ⅰ期人體臨床試驗(yàn)結(jié)果，這也是全球首個(gè)新冠疫苗的人體臨床數(shù)據(jù)報(bào)告。

一位接近陳薇團(tuán)隊(duì)的疫苗研發(fā)人員向《中國(guó)新聞周刊》介紹說，疫苗的人體臨床試驗(yàn)主要分為三期：I期是了解疫苗的初步安全性，Ⅱ期在規(guī)模更大的樣本量中考察疫苗的安全性，并確定最優(yōu)的免疫劑量，Ⅲ期則將這個(gè)劑量應(yīng)用于大樣本人群中評(píng)估有效性。

陳薇團(tuán)隊(duì)的疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，2020年3月16日～3月27日期間，通過對(duì)108名18至60歲的健康成年人注射疫苗后發(fā)現(xiàn)，志愿者在接種后第14天開始出現(xiàn)特異性T細(xì)胞反應(yīng)。中和抗體的滴度，在接種后第28天達(dá)到峰值。

該研究主要和次要測(cè)量指標(biāo)分別為接種后7天內(nèi)、28天內(nèi)的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，整體不良反應(yīng)人數(shù)占比為 81%，大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度或中度，3級(jí)不良反應(yīng)率為9%。研究團(tuán)隊(duì)稱，嚴(yán)重的不良反應(yīng)是短暫和自限性的，但基于這一評(píng)估結(jié)果，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取消了高劑量組。

研究團(tuán)隊(duì)108位受試者分為低劑量（0.5ml）、中劑量（1ml）與高劑量（1.5ml）三組，每組36人。誘導(dǎo)出對(duì)新冠病毒很強(qiáng)的中和能力的抗體是新冠疫苗的重要目標(biāo)。在該試驗(yàn)中，接種后28天，低劑量組平均值為14.5，中劑量組為16.2，高劑量組也只有34。

徐建青是上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長(zhǎng)，也是該機(jī)構(gòu)新冠疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)的主要負(fù)責(zé)人。他告訴《中國(guó)新聞周刊》，接種疫苗后出現(xiàn)的中和抗體滴度要至少超過40以上，40是最底線的指標(biāo)?？傮w來說，中和抗體濃度越高越好，理想的疫苗保守估計(jì)要達(dá)到1000左右。

除了看中和抗體的絕對(duì)數(shù)，徐建青指出，還有一個(gè)相對(duì)指標(biāo)，即注射疫苗前后對(duì)比，中和抗體滴度至少提升4倍以上。在陳薇團(tuán)隊(duì)的三個(gè)劑量組中，第28天，中和抗體數(shù)量達(dá)到峰值時(shí)，低、中劑量組中只有一半的受試者能夠?qū)崿F(xiàn)4倍中和抗體的提升，高劑量組這一比例為75%。

上海市疾病預(yù)防控制中心原免疫規(guī)劃科醫(yī)師陶黎納也指出，報(bào)告里的這個(gè)結(jié)果不算理想，中和抗體4倍增長(zhǎng)率在28天時(shí)最好能達(dá)到90%以上。不過，由于有效的抗體標(biāo)準(zhǔn)并未確定，以及細(xì)胞免疫同樣重要，目前的結(jié)果還不能說明問題。

盡管面臨一些不確定性，陳薇團(tuán)隊(duì)已于4月12日在武漢開啟 Ⅱ 期人體臨床試驗(yàn)。與Ⅰ期非隨機(jī)的設(shè)計(jì)相比，Ⅱ期采取隨機(jī)、雙盲模式，引入安慰劑對(duì)照組，不僅將樣本擴(kuò)大到500人，而且首次引入了60歲以上的志愿者，最高齡達(dá)到84歲。據(jù)知情人士對(duì)《中國(guó)新聞周刊》透露，Ⅱ期試驗(yàn)的初步結(jié)果已于5月16日?qǐng)?bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查，結(jié)果預(yù)計(jì)約在6月左右公布。

在該研究中，44%至56%的志愿受試者存在針對(duì)腺病毒的免疫反應(yīng)，這部分受試者此前都有較高的腺病毒中和抗體滴度，且數(shù)字在接種該疫苗后顯著提高。論文第一作者、江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才對(duì)此表示，高度存在的5型腺病毒免疫可能會(huì)對(duì)疫苗引起的免疫反應(yīng)持續(xù)性產(chǎn)生負(fù)面影響。

產(chǎn)生這一問題的根源，與該疫苗的技術(shù)路線有關(guān)：它采用基因工程方法構(gòu)建，以復(fù)制缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達(dá)新型冠狀病毒S抗原。徐建青解釋說，從理論上來說，大概80%的中國(guó)人有5型腺病毒抗體陽(yáng)性，意味著多數(shù)人已經(jīng)感染過，當(dāng)腺病毒再次進(jìn)入體內(nèi)，身體內(nèi)的腺病毒抗體會(huì)攻擊載體而非它表達(dá)的S蛋白，從而令疫苗失效，這通常稱為載體阻礙效應(yīng)，或者預(yù)存免疫。這也是此前很多利用該技術(shù)路線的疫苗失敗的主要原因。

對(duì)于腺病毒帶來的免疫減弱作用，一種解決思路是采取異源初免-加強(qiáng)策略，即通過注射不同種類的疫苗以加強(qiáng)人體內(nèi)的免疫應(yīng)答，第一種疫苗以幫助人體建立初免;第二種疫苗則用來再次增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。陳薇團(tuán)隊(duì)也指出，以前的一些研究已證明，這種異源初免-加強(qiáng)策略能在具有高預(yù)存的人群中誘發(fā)更強(qiáng)和更持久的免疫應(yīng)答。埃博拉疫苗曾采用這一方案。

4月10日，工作人員在國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物新冠疫苗生產(chǎn)基地展示新型冠狀病毒滅活疫苗樣品。圖/新華

牛津疫苗并非真正失敗

牛津大學(xué)詹納研究所基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19，一直被寄予厚望，然而它近期發(fā)表的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)卻被國(guó)內(nèi)外一些媒體直指為“失敗”，但實(shí)際上并非如此。

徐建青解釋說，黑猩猩的1型、26型、35型、68型都是常用來開發(fā)人用疫苗的腺病毒載體。雖然牛津大學(xué)與陳薇團(tuán)隊(duì)疫苗都同為腺病毒載體技術(shù)，但5型腺病毒是一種較弱的普通感冒病毒，很多人都感染過，因此會(huì)存在預(yù)存免疫，而黑猩猩腺病毒載體則從來沒有感染過人。清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)的疫苗也是以黑猩猩的腺病毒為載體。他指出，其預(yù)存免疫反應(yīng)在人體很低，所以在劑量和副作用方面會(huì)有些優(yōu)勢(shì)。

4月23日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院位于蒙大拿州的落基山實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家們給6只恒河猴注射了單劑牛津大學(xué)疫苗。注射疫苗后，為模擬大流行環(huán)境，這些猴子被暴露在大量病毒中，實(shí)驗(yàn)室里的對(duì)照組猴子持續(xù)性地因感染發(fā)病，但28天后，接種疫苗的猴子依舊健康。與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中的病毒載量明顯減少，且沒有觀察到肺炎癥狀。更重要的是，接種疫苗的恒河猴沒有出現(xiàn)免疫增強(qiáng)疾病，這一定程度上證明了疫苗的安全性。

但三天后，討論發(fā)生反轉(zhuǎn)。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院前教授、艾滋病研究領(lǐng)域著名專家William Haseltine5月16日在《福布斯》雜志上發(fā)文指出，牛津疫苗不能阻止恒河猴感染。因攻毒試驗(yàn)后，恒河猴鼻腔分泌物中的新冠病毒RNA數(shù)據(jù)顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均被感染，且疫苗引起的中和抗體滴度極低。他表示，“非常清楚，該疫苗在攻毒試驗(yàn)中沒有做到預(yù)防感染——這是疫苗評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，但是他可能提供部分的保護(hù)。”

還有一些疫苗學(xué)家將牛津大學(xué)的結(jié)果與中國(guó)研究人員5月初發(fā)表的滅活疫苗動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較，認(rèn)為看起來后者的免疫原性更好。5月6日，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川團(tuán)隊(duì)與科興等機(jī)構(gòu)合作的國(guó)際首個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果在《科學(xué)》雜志上發(fā)布。研究結(jié)果顯示，高劑量組的4只恒河猴被再次感染后的第7天，咽喉、肛門和肺部都未檢測(cè)到病毒;中劑量組感染后第7天咽部、肛門和肺部標(biāo)本中能部分檢測(cè)到病毒，但與對(duì)照組相比病毒載量降低了約95%。

不過，牛津大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人說，將牛津大學(xué)與科興的猴子試驗(yàn)進(jìn)行比較是不公平的，因?yàn)樵搫?dòng)物試驗(yàn)所用來感染動(dòng)物的病毒劑量非常高，遠(yuǎn)高于科興團(tuán)隊(duì)，而且感染的遞送方式也是多個(gè)途徑的，因此實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組猴子的鼻腔內(nèi)出現(xiàn)了病毒基因物質(zhì)——但這種感染并未引起肺炎。

徐建青解釋說，疫苗的有效性應(yīng)該從兩個(gè)維度去看，預(yù)防感染和預(yù)防致病性，后者或可理解為降低致病性。預(yù)防感染，即讓病毒完全不能進(jìn)入機(jī)體，這確是金標(biāo)準(zhǔn)，但事實(shí)上，人類絕大多數(shù)疫苗都做不到這一點(diǎn)，而只能是降低致病性。比如，科興的疫苗，試驗(yàn)采用的攻毒路徑是氣管插管直接攻擊下呼吸道，但如果通過霧化吸入的方式，徐建青說，哪怕疫苗活化的中和抗體濃度再高，在鼻子中也會(huì)檢測(cè)到病毒。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、免疫學(xué)專家董晨在閱讀了目前已正式發(fā)表的幾支疫苗的試驗(yàn)結(jié)果后告訴《中國(guó)新聞周刊》，主持牛津大學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)的科學(xué)家們“一看就是老手”，與別的幾個(gè)試驗(yàn)相比，這項(xiàng)研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面挑不出毛病，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和測(cè)量的指標(biāo)都很全面。徐建青也表示牛津疫苗的結(jié)果比較可信，這些數(shù)據(jù)顯示，這支疫苗有可提升的空間，支持繼續(xù)推進(jìn)臨床研究。

眼下，牛津團(tuán)隊(duì)在如期推進(jìn)臨床試驗(yàn)。4月末，ChAdOx1 nCoV-19開始了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，招募共1100人，6月底之前，將會(huì)同步開展Ⅱ和Ⅲ臨床試驗(yàn)，受試者規(guī)模將達(dá)到5000人。

其他技術(shù)路線初期考

在國(guó)際上，目前，美國(guó)除Moderna的mRNA疫苗外，還有制藥公司Inovio的DNA疫苗INO-4800，已進(jìn)入Ⅱ期臨床;4月23日，德國(guó)生物科技公司BioNTech與美國(guó)制藥公司輝瑞聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗在德國(guó)開始臨床試驗(yàn)。位于美國(guó)馬里蘭州的Novavax公司的重組納米顆粒疫苗也于5月啟動(dòng)了I期臨床。

全球公認(rèn)的五種新冠疫苗設(shè)計(jì)路線為：核酸疫苗（包括mRNA疫苗、DNA疫苗）、重組基因工程（蛋白重組）疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和腺病毒載體疫苗。核酸疫苗，尤其是其中的mRNA疫苗技術(shù)，在此次疫苗競(jìng)賽中備受研究人員與資本青睞，國(guó)外目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的5款疫苗中有3款屬于mRNA疫苗，但國(guó)內(nèi)的mRNA候選疫苗依然沒有一款進(jìn)入這個(gè)階段。

然而，這條技術(shù)路線上目前還沒有正式發(fā)表的動(dòng)物試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果。5月18日，Moderna在一份公司新聞稿而非正式的論文中透露Ⅰ期研究“積極”的中期臨床數(shù)據(jù)。Moderna稱，注射疫苗后，45名參與者全部產(chǎn)生抗體。兩次給藥后，低劑量組和中劑量組中8位受試者體內(nèi)都產(chǎn)生了中和抗體，且滴度達(dá)到或超過了恢復(fù)期患者血清中的中和抗體滴度，同時(shí)，疫苗總體上安全性和耐受性良好。

這個(gè)信息立刻推高了投資者們的信心，當(dāng)日Moderna股價(jià)上漲接近20%。然而，業(yè)內(nèi)人士對(duì)這些數(shù)據(jù)持懷疑態(tài)度。美國(guó)范德堡大學(xué)一位研究人員撰文指出，比起Moderna公司披露的數(shù)據(jù)，更應(yīng)該關(guān)注的是沒有披露的那部分，比如，其余37名受試者的中和抗體反應(yīng)如何？已被觀察到的中和抗體數(shù)值具體是多少？

3月28日，在美國(guó)匹茲堡大學(xué)，研究人員進(jìn)行疫苗研究。圖/匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心

該公司只是籠統(tǒng)地說，這些檢測(cè)到的抗體水平是個(gè)好兆頭，“如果達(dá)到康復(fù)者的抗體水平，那就足夠了”。但人們對(duì)于多高的抗體水平能使康復(fù)者免于再次感染依然知之甚少。不過，mRNA-1273已在5月6日獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)進(jìn)入Ⅱ期研究，預(yù)計(jì)Ⅲ期將于7月開始。

前述不愿具名的疫苗科學(xué)家說，Moderna的mRNA技術(shù)是全球最先進(jìn)的，但過去該公司一直將這種技術(shù)用于腫瘤等治療性疫苗的研發(fā)中，因?yàn)檫@個(gè)技術(shù)還未成熟到可以短期大規(guī)模生產(chǎn)，而且這種疫苗本身非常昂貴，即便美國(guó)已經(jīng)大幅降低了成本，也需600～1000美元一劑。而中國(guó)在mRNA疫苗領(lǐng)域既無技術(shù)上的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，更不具備量產(chǎn)的能力。

腺病毒載體技術(shù)路線上，已經(jīng)誕生了跑在前面的中國(guó)陳薇團(tuán)隊(duì)與牛津大學(xué)疫苗。有行業(yè)人士認(rèn)為，牛津大學(xué)疫苗引發(fā)的質(zhì)疑會(huì)波及國(guó)內(nèi)腺病毒疫苗前景?？迪ＶZ近期啟動(dòng)mRNA疫苗，被部分人士解讀為腺病毒載體疫苗的備選計(jì)劃。

除了陳薇團(tuán)隊(duì)的疫苗，國(guó)內(nèi)其余4個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的均為滅活疫苗，分別由國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所、北京科興中維生物技術(shù)有限公司、中國(guó)生物北京生物制品研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院參與研發(fā)。5款疫苗預(yù)計(jì)皆在7月陸續(xù)完成Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。

與國(guó)外傾向于采取新興疫苗技術(shù)不同，國(guó)內(nèi)其余幾款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗皆為傳統(tǒng)的滅活疫苗技術(shù)。從科興的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果來看，徐建青說，靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上活化的抗體數(shù)據(jù)結(jié)果不錯(cuò)，但該疫苗因采用整個(gè)滅活冠狀病毒來激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，所以活化的抗體類型很廣譜，包括大量的非中和抗體，因此后續(xù)的安全性如何，還有待在臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)。

“腺病毒載體和mRNA等新疫苗技術(shù)給出了巨大的承諾，但是此前都沒有成功的疫苗作為支撐。新舊方法都可以也應(yīng)該同時(shí)進(jìn)行研發(fā)，沒有必要在兩者之間進(jìn)行選擇?！泵绹?guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校病毒學(xué)家戴夫·奧康納說，當(dāng)疫苗在免疫原性上不相上下時(shí)，其他因素，如生產(chǎn)的便捷性、成本、副作用和交付的頻率等考量可能更為重要，這就是為何需要多種候選疫苗同時(shí)推進(jìn)的原因。他還表示，世界衛(wèi)生組織的大量候選疫苗正在穩(wěn)步推進(jìn)，大部分將首先在敘利亞倉(cāng)鼠或非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中進(jìn)行試驗(yàn)。這些數(shù)據(jù)可能會(huì)在今年夏天逐漸公開。

盡管賽道上的候選疫苗距離Ⅲ期還有距離，但是國(guó)內(nèi)大流行總體已經(jīng)過去的事實(shí)，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)疫苗研發(fā)的一個(gè)“困難”。徐建青說，歐美在流感疫苗研究中一直是允許攻毒試驗(yàn)。所謂攻毒試驗(yàn)，即用病毒攻擊接種過疫苗的受試對(duì)象，以了解疫苗產(chǎn)生的免疫反應(yīng)保護(hù)性如何。

新冠疫情出來之后，歐美很快就開始討論后續(xù)是否允許人為病毒攻擊試驗(yàn)的問題。因?yàn)槿绻呙缃臃N在青壯年身上，即便病毒攻擊時(shí)疫苗保護(hù)失效的話，致病性也是可控的，因此徐建青認(rèn)為，應(yīng)該允許在特定人群中去做這樣的試驗(yàn)，才能真正讓疫苗研究速度加快，并且更好地判斷疫苗的保護(hù)性。