• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    全球新冠疫苗研發(fā)“初賽”帶來希望幾何?

    2020-06-08 10:45:13彭丹妮霍思伊
    中國(guó)新聞周刊 2020年19期
    關(guān)鍵詞:劑量

    彭丹妮 霍思伊

    4月15日,湖北武漢市,220多名志愿者參加全球首款進(jìn)入Ⅱ期人體臨床試驗(yàn)的新冠病毒疫苗——重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)Ⅱ期臨床試驗(yàn)接種。圖/中新

    據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì),截至5月22日,全球目前已有超過120款候選新冠疫苗,其中114款處在臨床前評(píng)估階段,10款疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn):其中5款來自中國(guó)團(tuán)隊(duì),其余5款由美國(guó)和英國(guó)科學(xué)家研制。在疫苗研發(fā)“大賽”中,跑得快的選手已率先進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。但誰(shuí)更有希望?目前依然沒有確切答案。不過,在免疫應(yīng)答水平上,幾個(gè)團(tuán)隊(duì)公布的動(dòng)物或人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)初步顯示出了不同的潛力。

    首個(gè)疫苗人體臨床試驗(yàn)報(bào)告背后

    5月22日晚,世界醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀》發(fā)表了中國(guó)工程院院士、軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研究員陳薇團(tuán)隊(duì)研發(fā)的腺病毒載體Ad5-nCoV疫苗Ⅰ期人體臨床試驗(yàn)結(jié)果,這也是全球首個(gè)新冠疫苗的人體臨床數(shù)據(jù)報(bào)告。

    一位接近陳薇團(tuán)隊(duì)的疫苗研發(fā)人員向《中國(guó)新聞周刊》介紹說,疫苗的人體臨床試驗(yàn)主要分為三期:I期是了解疫苗的初步安全性,Ⅱ期在規(guī)模更大的樣本量中考察疫苗的安全性,并確定最優(yōu)的免疫劑量,Ⅲ期則將這個(gè)劑量應(yīng)用于大樣本人群中評(píng)估有效性。

    陳薇團(tuán)隊(duì)的疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,2020年3月16日~3月27日期間,通過對(duì)108名18至60歲的健康成年人注射疫苗后發(fā)現(xiàn),志愿者在接種后第14天開始出現(xiàn)特異性T細(xì)胞反應(yīng)。中和抗體的滴度,在接種后第28天達(dá)到峰值。

    該研究主要和次要測(cè)量指標(biāo)分別為接種后7天內(nèi)、28天內(nèi)的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示,整體不良反應(yīng)人數(shù)占比為 81%,大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度或中度,3級(jí)不良反應(yīng)率為9%。研究團(tuán)隊(duì)稱,嚴(yán)重的不良反應(yīng)是短暫和自限性的,但基于這一評(píng)估結(jié)果,在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取消了高劑量組。

    研究團(tuán)隊(duì)108位受試者分為低劑量(0.5ml)、中劑量(1ml)與高劑量(1.5ml)三組,每組36人。誘導(dǎo)出對(duì)新冠病毒很強(qiáng)的中和能力的抗體是新冠疫苗的重要目標(biāo)。在該試驗(yàn)中,接種后28天,低劑量組平均值為14.5,中劑量組為16.2,高劑量組也只有34。

    徐建青是上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長(zhǎng),也是該機(jī)構(gòu)新冠疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)的主要負(fù)責(zé)人。他告訴《中國(guó)新聞周刊》,接種疫苗后出現(xiàn)的中和抗體滴度要至少超過40以上,40是最底線的指標(biāo)??傮w來說,中和抗體濃度越高越好,理想的疫苗保守估計(jì)要達(dá)到1000左右。

    除了看中和抗體的絕對(duì)數(shù),徐建青指出,還有一個(gè)相對(duì)指標(biāo),即注射疫苗前后對(duì)比,中和抗體滴度至少提升4倍以上。在陳薇團(tuán)隊(duì)的三個(gè)劑量組中,第28天,中和抗體數(shù)量達(dá)到峰值時(shí),低、中劑量組中只有一半的受試者能夠?qū)崿F(xiàn)4倍中和抗體的提升,高劑量組這一比例為75%。

    上海市疾病預(yù)防控制中心原免疫規(guī)劃科醫(yī)師陶黎納也指出,報(bào)告里的這個(gè)結(jié)果不算理想,中和抗體4倍增長(zhǎng)率在28天時(shí)最好能達(dá)到90%以上。不過,由于有效的抗體標(biāo)準(zhǔn)并未確定,以及細(xì)胞免疫同樣重要,目前的結(jié)果還不能說明問題。

    盡管面臨一些不確定性,陳薇團(tuán)隊(duì)已于4月12日在武漢開啟 Ⅱ 期人體臨床試驗(yàn)。與Ⅰ期非隨機(jī)的設(shè)計(jì)相比,Ⅱ期采取隨機(jī)、雙盲模式,引入安慰劑對(duì)照組,不僅將樣本擴(kuò)大到500人,而且首次引入了60歲以上的志愿者,最高齡達(dá)到84歲。據(jù)知情人士對(duì)《中國(guó)新聞周刊》透露,Ⅱ期試驗(yàn)的初步結(jié)果已于5月16日?qǐng)?bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查,結(jié)果預(yù)計(jì)約在6月左右公布。

    在該研究中,44%至56%的志愿受試者存在針對(duì)腺病毒的免疫反應(yīng),這部分受試者此前都有較高的腺病毒中和抗體滴度,且數(shù)字在接種該疫苗后顯著提高。論文第一作者、江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才對(duì)此表示,高度存在的5型腺病毒免疫可能會(huì)對(duì)疫苗引起的免疫反應(yīng)持續(xù)性產(chǎn)生負(fù)面影響。

    產(chǎn)生這一問題的根源,與該疫苗的技術(shù)路線有關(guān):它采用基因工程方法構(gòu)建,以復(fù)制缺陷型人5型腺病毒為載體,可表達(dá)新型冠狀病毒S抗原。徐建青解釋說,從理論上來說,大概80%的中國(guó)人有5型腺病毒抗體陽(yáng)性,意味著多數(shù)人已經(jīng)感染過,當(dāng)腺病毒再次進(jìn)入體內(nèi),身體內(nèi)的腺病毒抗體會(huì)攻擊載體而非它表達(dá)的S蛋白,從而令疫苗失效,這通常稱為載體阻礙效應(yīng),或者預(yù)存免疫。這也是此前很多利用該技術(shù)路線的疫苗失敗的主要原因。

    對(duì)于腺病毒帶來的免疫減弱作用,一種解決思路是采取異源初免-加強(qiáng)策略,即通過注射不同種類的疫苗以加強(qiáng)人體內(nèi)的免疫應(yīng)答,第一種疫苗以幫助人體建立初免;第二種疫苗則用來再次增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。陳薇團(tuán)隊(duì)也指出,以前的一些研究已證明,這種異源初免-加強(qiáng)策略能在具有高預(yù)存的人群中誘發(fā)更強(qiáng)和更持久的免疫應(yīng)答。埃博拉疫苗曾采用這一方案。

    4月10日,工作人員在國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物新冠疫苗生產(chǎn)基地展示新型冠狀病毒滅活疫苗樣品。圖/新華

    牛津疫苗并非真正失敗

    牛津大學(xué)詹納研究所基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19,一直被寄予厚望,然而它近期發(fā)表的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)卻被國(guó)內(nèi)外一些媒體直指為“失敗”,但實(shí)際上并非如此。

    徐建青解釋說,黑猩猩的1型、26型、35型、68型都是常用來開發(fā)人用疫苗的腺病毒載體。雖然牛津大學(xué)與陳薇團(tuán)隊(duì)疫苗都同為腺病毒載體技術(shù),但5型腺病毒是一種較弱的普通感冒病毒,很多人都感染過,因此會(huì)存在預(yù)存免疫,而黑猩猩腺病毒載體則從來沒有感染過人。清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心主任張林琦團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)的疫苗也是以黑猩猩的腺病毒為載體。他指出,其預(yù)存免疫反應(yīng)在人體很低,所以在劑量和副作用方面會(huì)有些優(yōu)勢(shì)。

    4月23日,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院位于蒙大拿州的落基山實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家們給6只恒河猴注射了單劑牛津大學(xué)疫苗。注射疫苗后,為模擬大流行環(huán)境,這些猴子被暴露在大量病毒中,實(shí)驗(yàn)室里的對(duì)照組猴子持續(xù)性地因感染發(fā)病,但28天后,接種疫苗的猴子依舊健康。與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中的病毒載量明顯減少,且沒有觀察到肺炎癥狀。更重要的是,接種疫苗的恒河猴沒有出現(xiàn)免疫增強(qiáng)疾病,這一定程度上證明了疫苗的安全性。

    但三天后,討論發(fā)生反轉(zhuǎn)。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院前教授、艾滋病研究領(lǐng)域著名專家William Haseltine5月16日在《福布斯》雜志上發(fā)文指出,牛津疫苗不能阻止恒河猴感染。因攻毒試驗(yàn)后,恒河猴鼻腔分泌物中的新冠病毒RNA數(shù)據(jù)顯示,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均被感染,且疫苗引起的中和抗體滴度極低。他表示,“非常清楚,該疫苗在攻毒試驗(yàn)中沒有做到預(yù)防感染——這是疫苗評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn),但是他可能提供部分的保護(hù)。”

    還有一些疫苗學(xué)家將牛津大學(xué)的結(jié)果與中國(guó)研究人員5月初發(fā)表的滅活疫苗動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較,認(rèn)為看起來后者的免疫原性更好。5月6日,由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川團(tuán)隊(duì)與科興等機(jī)構(gòu)合作的國(guó)際首個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果在《科學(xué)》雜志上發(fā)布。研究結(jié)果顯示,高劑量組的4只恒河猴被再次感染后的第7天,咽喉、肛門和肺部都未檢測(cè)到病毒;中劑量組感染后第7天咽部、肛門和肺部標(biāo)本中能部分檢測(cè)到病毒,但與對(duì)照組相比病毒載量降低了約95%。

    不過,牛津大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人說,將牛津大學(xué)與科興的猴子試驗(yàn)進(jìn)行比較是不公平的,因?yàn)樵搫?dòng)物試驗(yàn)所用來感染動(dòng)物的病毒劑量非常高,遠(yuǎn)高于科興團(tuán)隊(duì),而且感染的遞送方式也是多個(gè)途徑的,因此實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組猴子的鼻腔內(nèi)出現(xiàn)了病毒基因物質(zhì)——但這種感染并未引起肺炎。

    徐建青解釋說,疫苗的有效性應(yīng)該從兩個(gè)維度去看,預(yù)防感染和預(yù)防致病性,后者或可理解為降低致病性。預(yù)防感染,即讓病毒完全不能進(jìn)入機(jī)體,這確是金標(biāo)準(zhǔn),但事實(shí)上,人類絕大多數(shù)疫苗都做不到這一點(diǎn),而只能是降低致病性。比如,科興的疫苗,試驗(yàn)采用的攻毒路徑是氣管插管直接攻擊下呼吸道,但如果通過霧化吸入的方式,徐建青說,哪怕疫苗活化的中和抗體濃度再高,在鼻子中也會(huì)檢測(cè)到病毒。

    清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、免疫學(xué)專家董晨在閱讀了目前已正式發(fā)表的幾支疫苗的試驗(yàn)結(jié)果后告訴《中國(guó)新聞周刊》,主持牛津大學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)的科學(xué)家們“一看就是老手”,與別的幾個(gè)試驗(yàn)相比,這項(xiàng)研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面挑不出毛病,試驗(yàn)設(shè)計(jì)和測(cè)量的指標(biāo)都很全面。徐建青也表示牛津疫苗的結(jié)果比較可信,這些數(shù)據(jù)顯示,這支疫苗有可提升的空間,支持繼續(xù)推進(jìn)臨床研究。

    眼下,牛津團(tuán)隊(duì)在如期推進(jìn)臨床試驗(yàn)。4月末,ChAdOx1 nCoV-19開始了Ⅰ期臨床試驗(yàn),招募共1100人,6月底之前,將會(huì)同步開展Ⅱ和Ⅲ臨床試驗(yàn),受試者規(guī)模將達(dá)到5000人。

    其他技術(shù)路線初期考

    在國(guó)際上,目前,美國(guó)除Moderna的mRNA疫苗外,還有制藥公司Inovio的DNA疫苗INO-4800,已進(jìn)入Ⅱ期臨床;4月23日,德國(guó)生物科技公司BioNTech與美國(guó)制藥公司輝瑞聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗在德國(guó)開始臨床試驗(yàn)。位于美國(guó)馬里蘭州的Novavax公司的重組納米顆粒疫苗也于5月啟動(dòng)了I期臨床。

    全球公認(rèn)的五種新冠疫苗設(shè)計(jì)路線為:核酸疫苗(包括mRNA疫苗、DNA疫苗)、重組基因工程(蛋白重組)疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和腺病毒載體疫苗。核酸疫苗,尤其是其中的mRNA疫苗技術(shù),在此次疫苗競(jìng)賽中備受研究人員與資本青睞,國(guó)外目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的5款疫苗中有3款屬于mRNA疫苗,但國(guó)內(nèi)的mRNA候選疫苗依然沒有一款進(jìn)入這個(gè)階段。

    然而,這條技術(shù)路線上目前還沒有正式發(fā)表的動(dòng)物試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果。5月18日,Moderna在一份公司新聞稿而非正式的論文中透露Ⅰ期研究“積極”的中期臨床數(shù)據(jù)。Moderna稱,注射疫苗后,45名參與者全部產(chǎn)生抗體。兩次給藥后,低劑量組和中劑量組中8位受試者體內(nèi)都產(chǎn)生了中和抗體,且滴度達(dá)到或超過了恢復(fù)期患者血清中的中和抗體滴度,同時(shí),疫苗總體上安全性和耐受性良好。

    這個(gè)信息立刻推高了投資者們的信心,當(dāng)日Moderna股價(jià)上漲接近20%。然而,業(yè)內(nèi)人士對(duì)這些數(shù)據(jù)持懷疑態(tài)度。美國(guó)范德堡大學(xué)一位研究人員撰文指出,比起Moderna公司披露的數(shù)據(jù),更應(yīng)該關(guān)注的是沒有披露的那部分,比如,其余37名受試者的中和抗體反應(yīng)如何?已被觀察到的中和抗體數(shù)值具體是多少?

    3月28日,在美國(guó)匹茲堡大學(xué),研究人員進(jìn)行疫苗研究。圖/匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心

    該公司只是籠統(tǒng)地說,這些檢測(cè)到的抗體水平是個(gè)好兆頭,“如果達(dá)到康復(fù)者的抗體水平,那就足夠了”。但人們對(duì)于多高的抗體水平能使康復(fù)者免于再次感染依然知之甚少。不過,mRNA-1273已在5月6日獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)進(jìn)入Ⅱ期研究,預(yù)計(jì)Ⅲ期將于7月開始。

    前述不愿具名的疫苗科學(xué)家說,Moderna的mRNA技術(shù)是全球最先進(jìn)的,但過去該公司一直將這種技術(shù)用于腫瘤等治療性疫苗的研發(fā)中,因?yàn)檫@個(gè)技術(shù)還未成熟到可以短期大規(guī)模生產(chǎn),而且這種疫苗本身非常昂貴,即便美國(guó)已經(jīng)大幅降低了成本,也需600~1000美元一劑。而中國(guó)在mRNA疫苗領(lǐng)域既無技術(shù)上的知識(shí)產(chǎn)權(quán),更不具備量產(chǎn)的能力。

    腺病毒載體技術(shù)路線上,已經(jīng)誕生了跑在前面的中國(guó)陳薇團(tuán)隊(duì)與牛津大學(xué)疫苗。有行業(yè)人士認(rèn)為,牛津大學(xué)疫苗引發(fā)的質(zhì)疑會(huì)波及國(guó)內(nèi)腺病毒疫苗前景??迪VZ近期啟動(dòng)mRNA疫苗,被部分人士解讀為腺病毒載體疫苗的備選計(jì)劃。

    除了陳薇團(tuán)隊(duì)的疫苗,國(guó)內(nèi)其余4個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的均為滅活疫苗,分別由國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所、北京科興中維生物技術(shù)有限公司、中國(guó)生物北京生物制品研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院參與研發(fā)。5款疫苗預(yù)計(jì)皆在7月陸續(xù)完成Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。

    與國(guó)外傾向于采取新興疫苗技術(shù)不同,國(guó)內(nèi)其余幾款進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗皆為傳統(tǒng)的滅活疫苗技術(shù)。從科興的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果來看,徐建青說,靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上活化的抗體數(shù)據(jù)結(jié)果不錯(cuò),但該疫苗因采用整個(gè)滅活冠狀病毒來激發(fā)人體免疫系統(tǒng),所以活化的抗體類型很廣譜,包括大量的非中和抗體,因此后續(xù)的安全性如何,還有待在臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)。

    “腺病毒載體和mRNA等新疫苗技術(shù)給出了巨大的承諾,但是此前都沒有成功的疫苗作為支撐。新舊方法都可以也應(yīng)該同時(shí)進(jìn)行研發(fā),沒有必要在兩者之間進(jìn)行選擇?!泵绹?guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校病毒學(xué)家戴夫·奧康納說,當(dāng)疫苗在免疫原性上不相上下時(shí),其他因素,如生產(chǎn)的便捷性、成本、副作用和交付的頻率等考量可能更為重要,這就是為何需要多種候選疫苗同時(shí)推進(jìn)的原因。他還表示,世界衛(wèi)生組織的大量候選疫苗正在穩(wěn)步推進(jìn),大部分將首先在敘利亞倉(cāng)鼠或非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中進(jìn)行試驗(yàn)。這些數(shù)據(jù)可能會(huì)在今年夏天逐漸公開。

    盡管賽道上的候選疫苗距離Ⅲ期還有距離,但是國(guó)內(nèi)大流行總體已經(jīng)過去的事實(shí),已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)疫苗研發(fā)的一個(gè)“困難”。徐建青說,歐美在流感疫苗研究中一直是允許攻毒試驗(yàn)。所謂攻毒試驗(yàn),即用病毒攻擊接種過疫苗的受試對(duì)象,以了解疫苗產(chǎn)生的免疫反應(yīng)保護(hù)性如何。

    新冠疫情出來之后,歐美很快就開始討論后續(xù)是否允許人為病毒攻擊試驗(yàn)的問題。因?yàn)槿绻呙缃臃N在青壯年身上,即便病毒攻擊時(shí)疫苗保護(hù)失效的話,致病性也是可控的,因此徐建青認(rèn)為,應(yīng)該允許在特定人群中去做這樣的試驗(yàn),才能真正讓疫苗研究速度加快,并且更好地判斷疫苗的保護(hù)性。

    猜你喜歡
    劑量
    課堂內(nèi)外·初中版(科學(xué)少年)(2023年10期)2023-12-10 00:43:06
    ·更正·
    中藥的劑量越大、療效就一定越好嗎?
    近地層臭氧劑量減半 可使小麥增產(chǎn)兩成
    不同濃度營(yíng)養(yǎng)液對(duì)生菜管道水培的影響
    90Sr-90Y敷貼治療的EBT3膠片劑量驗(yàn)證方法
    胎盤多肽超劑量應(yīng)用致嚴(yán)重不良事件1例
    戊巴比妥鈉多種藥理效應(yīng)的閾劑量觀察
    復(fù)合型種子源125I-103Pd劑量場(chǎng)分布的蒙特卡羅模擬與實(shí)驗(yàn)測(cè)定
    同位素(2014年2期)2014-04-16 04:57:20
    高劑量型流感疫苗IIV3-HD對(duì)老年人防護(hù)作用優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量型
    亚洲怡红院男人天堂| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 成人二区视频| 久久av网站| 国产永久视频网站| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲国产最新在线播放| 久久精品久久久久久久性| 精品一区二区三卡| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 亚洲精品日本国产第一区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 熟女av电影| 日韩av不卡免费在线播放| 久久人人爽人人爽人人片va| 久久久久精品性色| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 国产毛片在线视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日韩av免费高清视频| 日韩欧美精品免费久久| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美日韩综合久久久久久| 26uuu在线亚洲综合色| 国产综合精华液| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 秋霞伦理黄片| 中文字幕人妻丝袜制服| 日韩中文字幕视频在线看片| 久久久久网色| 午夜免费观看性视频| 国产免费福利视频在线观看| 国产91av在线免费观看| av黄色大香蕉| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲av.av天堂| 男男h啪啪无遮挡| 99热全是精品| 欧美高清成人免费视频www| 免费观看在线日韩| 国产又色又爽无遮挡免| 久久久国产欧美日韩av| 国产av码专区亚洲av| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 观看美女的网站| 人妻系列 视频| 亚洲三级黄色毛片| 成人毛片a级毛片在线播放| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 午夜91福利影院| 亚洲图色成人| 亚洲成人av在线免费| 成人国产麻豆网| 久久97久久精品| 嘟嘟电影网在线观看| 国产毛片在线视频| 少妇人妻 视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲精品456在线播放app| 久久av网站| 街头女战士在线观看网站| av天堂久久9| 国产中年淑女户外野战色| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 久久久午夜欧美精品| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产片特级美女逼逼视频| 一个人免费看片子| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 女人精品久久久久毛片| 在现免费观看毛片| 亚洲人成网站在线观看播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产成人91sexporn| 欧美变态另类bdsm刘玥| 人妻少妇偷人精品九色| 久热这里只有精品99| 永久免费av网站大全| 精品久久久久久久久av| 免费在线观看成人毛片| 亚洲欧美日韩东京热| av免费观看日本| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 另类精品久久| 亚洲三级黄色毛片| 久久亚洲国产成人精品v| 最新中文字幕久久久久| 精品一区二区免费观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久久a久久爽久久v久久| 97超碰精品成人国产| 国产熟女欧美一区二区| av播播在线观看一区| 大片电影免费在线观看免费| 久久午夜福利片| 免费黄色在线免费观看| 久久久久久久久久久丰满| 中文字幕久久专区| 欧美人与善性xxx| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 日本午夜av视频| 十分钟在线观看高清视频www | 一区二区三区四区激情视频| 亚洲欧美清纯卡通| 99热全是精品| 涩涩av久久男人的天堂| 色5月婷婷丁香| 两个人的视频大全免费| 观看美女的网站| 免费黄网站久久成人精品| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲内射少妇av| 日韩 亚洲 欧美在线| 午夜福利,免费看| 欧美日韩在线观看h| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产爽快片一区二区三区| 久久久国产精品麻豆| 日韩制服骚丝袜av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲自偷自拍三级| av国产精品久久久久影院| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 日本黄色片子视频| 99热6这里只有精品| 极品教师在线视频| 久久精品国产a三级三级三级| 久久久a久久爽久久v久久| 国产一区二区三区综合在线观看 | 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久久久久人妻| 成年女人在线观看亚洲视频| 色94色欧美一区二区| a级毛片在线看网站| 美女国产视频在线观看| av天堂久久9| 一区二区三区免费毛片| 夜夜爽夜夜爽视频| 男人舔奶头视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久人人爽人人片av| 午夜福利,免费看| 亚洲欧洲国产日韩| 熟女人妻精品中文字幕| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产亚洲欧美精品永久| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲成人一二三区av| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲情色 制服丝袜| 热99国产精品久久久久久7| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 赤兔流量卡办理| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 亚洲美女黄色视频免费看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 国产亚洲最大av| 国产 精品1| 午夜福利,免费看| 精品久久久久久电影网| 性色av一级| 色94色欧美一区二区| 九色成人免费人妻av| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品一区二区在线观看99| 高清av免费在线| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美最新免费一区二区三区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 成人亚洲精品一区在线观看| 日韩强制内射视频| 免费黄频网站在线观看国产| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 一级片'在线观看视频| 久久99热6这里只有精品| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美日韩亚洲高清精品| 22中文网久久字幕| 国产精品久久久久久av不卡| 人妻一区二区av| 精品一区二区免费观看| 成人二区视频| 22中文网久久字幕| 最近手机中文字幕大全| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲精品色激情综合| 欧美丝袜亚洲另类| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久精品夜色国产| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久综合国产亚洲精品| 青春草视频在线免费观看| 中文欧美无线码| 最后的刺客免费高清国语| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲av二区三区四区| 亚洲精品色激情综合| 另类精品久久| 日韩一本色道免费dvd| 精品少妇内射三级| 一个人看视频在线观看www免费| av免费在线看不卡| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 久久99热这里只频精品6学生| 日本91视频免费播放| 黄片无遮挡物在线观看| 国产成人aa在线观看| 黄色日韩在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一级爰片在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 三级国产精品片| 国产男女超爽视频在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 高清在线视频一区二区三区| av免费观看日本| 下体分泌物呈黄色| 免费观看在线日韩| av国产久精品久网站免费入址| 午夜免费男女啪啪视频观看| 午夜激情久久久久久久| 久久久久久久久久久丰满| 久久99精品国语久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 又爽又黄a免费视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 午夜老司机福利剧场| 在线播放无遮挡| 国产一区亚洲一区在线观看| 97在线人人人人妻| 久久精品国产自在天天线| 久久久久精品性色| 亚洲欧美精品自产自拍| 免费观看无遮挡的男女| 久久av网站| 日韩三级伦理在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产在线视频一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 日本色播在线视频| 少妇熟女欧美另类| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美性感艳星| 少妇 在线观看| 亚洲自偷自拍三级| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产日韩欧美视频二区| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲av二区三区四区| 国产一区二区在线观看av| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲美女黄色视频免费看| 嫩草影院新地址| 男人狂女人下面高潮的视频| 免费看不卡的av| 久久久久久久久久久久大奶| 综合色丁香网| 久热久热在线精品观看| 成人无遮挡网站| 午夜激情福利司机影院| 欧美变态另类bdsm刘玥| 街头女战士在线观看网站| 观看美女的网站| 欧美日韩av久久| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲精品自拍成人| 一本色道久久久久久精品综合| 国产成人a∨麻豆精品| 香蕉精品网在线| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 中文欧美无线码| 国产高清有码在线观看视频| 伊人久久国产一区二区| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲美女视频黄频| 热re99久久国产66热| 国产精品蜜桃在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 草草在线视频免费看| 一区二区三区乱码不卡18| 精品亚洲成国产av| 99热全是精品| 亚洲在久久综合| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 综合色丁香网| 国产免费又黄又爽又色| 日日啪夜夜撸| 嫩草影院新地址| tube8黄色片| 日韩人妻高清精品专区| 色哟哟·www| 狂野欧美激情性bbbbbb| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产日韩欧美视频二区| 五月开心婷婷网| 亚洲av成人精品一二三区| 免费观看性生交大片5| 免费黄色在线免费观看| 五月开心婷婷网| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 免费看不卡的av| √禁漫天堂资源中文www| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美成人精品欧美一级黄| av在线观看视频网站免费| 水蜜桃什么品种好| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲人与动物交配视频| freevideosex欧美| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日韩一区二区三区影片| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久精品国产亚洲网站| 街头女战士在线观看网站| 国产视频内射| 国产精品成人在线| 色视频www国产| 欧美精品一区二区大全| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 久久精品夜色国产| 亚洲成色77777| 精品久久国产蜜桃| 国产爽快片一区二区三区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 在线观看免费高清a一片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产 一区精品| 高清欧美精品videossex| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 嘟嘟电影网在线观看| 男的添女的下面高潮视频| av国产久精品久网站免费入址| 国产成人一区二区在线| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲人与动物交配视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 丰满乱子伦码专区| 新久久久久国产一级毛片| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久午夜福利片| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品国产三级专区第一集| 最新中文字幕久久久久| 国产男女超爽视频在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 丰满迷人的少妇在线观看| 又爽又黄a免费视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 欧美另类一区| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 精品国产国语对白av| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 免费高清在线观看视频在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 如何舔出高潮| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 午夜91福利影院| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 成人黄色视频免费在线看| 老司机影院成人| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲精品色激情综合| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 激情五月婷婷亚洲| 亚洲性久久影院| 免费大片18禁| 岛国毛片在线播放| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲性久久影院| a级毛片免费高清观看在线播放| 日本欧美视频一区| 两个人的视频大全免费| 午夜福利视频精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲国产av新网站| 亚洲精品第二区| 久久国产精品大桥未久av | 九草在线视频观看| av一本久久久久| 少妇精品久久久久久久| 视频区图区小说| 女性被躁到高潮视频| av福利片在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲精品视频女| 我要看黄色一级片免费的| 中文资源天堂在线| 十分钟在线观看高清视频www | 伊人久久精品亚洲午夜| 国产男女内射视频| 在线观看人妻少妇| 最新中文字幕久久久久| 性色av一级| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日本欧美国产在线视频| 国产在线免费精品| 一级毛片久久久久久久久女| 免费少妇av软件| 日日撸夜夜添| 18禁动态无遮挡网站| 蜜臀久久99精品久久宅男| 一本一本综合久久| 欧美区成人在线视频| 国产成人免费无遮挡视频| 久久鲁丝午夜福利片| 黑人猛操日本美女一级片| 久久久久久久久久久丰满| 婷婷色综合大香蕉| 99热全是精品| 久久久亚洲精品成人影院| 国产老妇伦熟女老妇高清| 中文欧美无线码| 日韩免费高清中文字幕av| 国产在线视频一区二区| 国产精品女同一区二区软件| 国产精品国产av在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产高清三级在线| 一区二区av电影网| 18禁动态无遮挡网站| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲人与动物交配视频| 91久久精品电影网| 水蜜桃什么品种好| 午夜av观看不卡| 日日啪夜夜爽| 久久久精品94久久精品| 97超碰精品成人国产| 国国产精品蜜臀av免费| 免费少妇av软件| 国产成人免费观看mmmm| 九九爱精品视频在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日韩强制内射视频| 欧美日韩av久久| 黑丝袜美女国产一区| 热re99久久国产66热| 女人久久www免费人成看片| 国产综合精华液| 亚洲无线观看免费| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 青春草视频在线免费观看| 各种免费的搞黄视频| 亚洲av综合色区一区| 男女啪啪激烈高潮av片| 高清欧美精品videossex| 黄色日韩在线| 六月丁香七月| 亚洲中文av在线| 亚洲av福利一区| 国产一级毛片在线| 街头女战士在线观看网站| 免费看日本二区| 中文欧美无线码| 美女视频免费永久观看网站| 黑人高潮一二区| 亚洲三级黄色毛片| 久久久久久伊人网av| 大香蕉97超碰在线| 欧美3d第一页| 国产成人精品无人区| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 婷婷色综合www| 欧美区成人在线视频| 日韩免费高清中文字幕av| 人体艺术视频欧美日本| 欧美日韩国产mv在线观看视频| av天堂中文字幕网| 精品少妇内射三级| 五月开心婷婷网| 91久久精品国产一区二区成人| 十八禁网站网址无遮挡 | 日韩欧美一区视频在线观看 | 老女人水多毛片| 亚洲伊人久久精品综合| 国产乱人偷精品视频| 久久精品国产自在天天线| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 美女视频免费永久观看网站| av福利片在线| 美女国产视频在线观看| 99热全是精品| 只有这里有精品99| 韩国高清视频一区二区三区| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 午夜福利网站1000一区二区三区| 丝袜脚勾引网站| 国产永久视频网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久免费观看电影| 亚洲国产精品成人久久小说| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久久久精品性色| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品国产三级国产专区5o| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 久久国产乱子免费精品| 美女视频免费永久观看网站| 国产 一区精品| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品久久久久久电影网| 91成人精品电影| 啦啦啦在线观看免费高清www| 观看免费一级毛片| 日日撸夜夜添| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 激情五月婷婷亚洲| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 成人漫画全彩无遮挡| a级片在线免费高清观看视频| 久久ye,这里只有精品| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 午夜精品国产一区二区电影| 精品一区二区免费观看| 涩涩av久久男人的天堂| 我要看日韩黄色一级片| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 性色av一级| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产精品人妻久久久影院| 一个人免费看片子| 各种免费的搞黄视频| 久久婷婷青草| 久久综合国产亚洲精品| 日本黄大片高清| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲精品色激情综合| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲欧美精品专区久久| 欧美精品高潮呻吟av久久| 视频中文字幕在线观看| 欧美精品一区二区大全| 亚洲国产精品国产精品| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 我的老师免费观看完整版| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产亚洲最大av| 亚洲第一区二区三区不卡| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品乱久久久久久| 赤兔流量卡办理| av国产精品久久久久影院| 黄色日韩在线| 99久久精品国产国产毛片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 人妻系列 视频| 看非洲黑人一级黄片| tube8黄色片| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久鲁丝午夜福利片| 一本久久精品| 亚洲精品亚洲一区二区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 97在线视频观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产成人a∨麻豆精品| 大话2 男鬼变身卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 草草在线视频免费看| 精品一区二区三卡| 午夜免费鲁丝| 国产高清不卡午夜福利|