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    全球新冠疫苗研發(fā)“初賽”帶來希望幾何?

    2020-06-08 10:45:13彭丹妮霍思伊
    中國新聞周刊 2020年19期
    關(guān)鍵詞:劑量

    彭丹妮 霍思伊

    4月15日,湖北武漢市,220多名志愿者參加全球首款進入Ⅱ期人體臨床試驗的新冠病毒疫苗——重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)Ⅱ期臨床試驗接種。圖/中新

    據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計,截至5月22日,全球目前已有超過120款候選新冠疫苗,其中114款處在臨床前評估階段,10款疫苗已進入臨床試驗:其中5款來自中國團隊,其余5款由美國和英國科學家研制。在疫苗研發(fā)“大賽”中,跑得快的選手已率先進入Ⅱ期臨床試驗。但誰更有希望?目前依然沒有確切答案。不過,在免疫應答水平上,幾個團隊公布的動物或人體試驗數(shù)據(jù)初步顯示出了不同的潛力。

    首個疫苗人體臨床試驗報告背后

    5月22日晚,世界醫(yī)學頂級期刊《柳葉刀》發(fā)表了中國工程院院士、軍事科學院軍事醫(yī)學研究院生物工程研究所研究員陳薇團隊研發(fā)的腺病毒載體Ad5-nCoV疫苗Ⅰ期人體臨床試驗結(jié)果,這也是全球首個新冠疫苗的人體臨床數(shù)據(jù)報告。

    一位接近陳薇團隊的疫苗研發(fā)人員向《中國新聞周刊》介紹說,疫苗的人體臨床試驗主要分為三期:I期是了解疫苗的初步安全性,Ⅱ期在規(guī)模更大的樣本量中考察疫苗的安全性,并確定最優(yōu)的免疫劑量,Ⅲ期則將這個劑量應用于大樣本人群中評估有效性。

    陳薇團隊的疫苗Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示,2020年3月16日~3月27日期間,通過對108名18至60歲的健康成年人注射疫苗后發(fā)現(xiàn),志愿者在接種后第14天開始出現(xiàn)特異性T細胞反應。中和抗體的滴度,在接種后第28天達到峰值。

    該研究主要和次要測量指標分別為接種后7天內(nèi)、28天內(nèi)的不良反應。結(jié)果顯示,整體不良反應人數(shù)占比為 81%,大多數(shù)不良反應的嚴重程度為輕度或中度,3級不良反應率為9%。研究團隊稱,嚴重的不良反應是短暫和自限性的,但基于這一評估結(jié)果,在Ⅱ期臨床試驗中取消了高劑量組。

    研究團隊108位受試者分為低劑量(0.5ml)、中劑量(1ml)與高劑量(1.5ml)三組,每組36人。誘導出對新冠病毒很強的中和能力的抗體是新冠疫苗的重要目標。在該試驗中,接種后28天,低劑量組平均值為14.5,中劑量組為16.2,高劑量組也只有34。

    徐建青是上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長,也是該機構(gòu)新冠疫苗研發(fā)團隊的主要負責人。他告訴《中國新聞周刊》,接種疫苗后出現(xiàn)的中和抗體滴度要至少超過40以上,40是最底線的指標??傮w來說,中和抗體濃度越高越好,理想的疫苗保守估計要達到1000左右。

    除了看中和抗體的絕對數(shù),徐建青指出,還有一個相對指標,即注射疫苗前后對比,中和抗體滴度至少提升4倍以上。在陳薇團隊的三個劑量組中,第28天,中和抗體數(shù)量達到峰值時,低、中劑量組中只有一半的受試者能夠?qū)崿F(xiàn)4倍中和抗體的提升,高劑量組這一比例為75%。

    上海市疾病預防控制中心原免疫規(guī)劃科醫(yī)師陶黎納也指出,報告里的這個結(jié)果不算理想,中和抗體4倍增長率在28天時最好能達到90%以上。不過,由于有效的抗體標準并未確定,以及細胞免疫同樣重要,目前的結(jié)果還不能說明問題。

    盡管面臨一些不確定性,陳薇團隊已于4月12日在武漢開啟 Ⅱ 期人體臨床試驗。與Ⅰ期非隨機的設(shè)計相比,Ⅱ期采取隨機、雙盲模式,引入安慰劑對照組,不僅將樣本擴大到500人,而且首次引入了60歲以上的志愿者,最高齡達到84歲。據(jù)知情人士對《中國新聞周刊》透露,Ⅱ期試驗的初步結(jié)果已于5月16日報國家藥品監(jiān)督管理局審查,結(jié)果預計約在6月左右公布。

    在該研究中,44%至56%的志愿受試者存在針對腺病毒的免疫反應,這部分受試者此前都有較高的腺病毒中和抗體滴度,且數(shù)字在接種該疫苗后顯著提高。論文第一作者、江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才對此表示,高度存在的5型腺病毒免疫可能會對疫苗引起的免疫反應持續(xù)性產(chǎn)生負面影響。

    產(chǎn)生這一問題的根源,與該疫苗的技術(shù)路線有關(guān):它采用基因工程方法構(gòu)建,以復制缺陷型人5型腺病毒為載體,可表達新型冠狀病毒S抗原。徐建青解釋說,從理論上來說,大概80%的中國人有5型腺病毒抗體陽性,意味著多數(shù)人已經(jīng)感染過,當腺病毒再次進入體內(nèi),身體內(nèi)的腺病毒抗體會攻擊載體而非它表達的S蛋白,從而令疫苗失效,這通常稱為載體阻礙效應,或者預存免疫。這也是此前很多利用該技術(shù)路線的疫苗失敗的主要原因。

    對于腺病毒帶來的免疫減弱作用,一種解決思路是采取異源初免-加強策略,即通過注射不同種類的疫苗以加強人體內(nèi)的免疫應答,第一種疫苗以幫助人體建立初免;第二種疫苗則用來再次增強免疫系統(tǒng)。陳薇團隊也指出,以前的一些研究已證明,這種異源初免-加強策略能在具有高預存的人群中誘發(fā)更強和更持久的免疫應答。埃博拉疫苗曾采用這一方案。

    4月10日,工作人員在國藥集團中國生物新冠疫苗生產(chǎn)基地展示新型冠狀病毒滅活疫苗樣品。圖/新華

    牛津疫苗并非真正失敗

    牛津大學詹納研究所基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19,一直被寄予厚望,然而它近期發(fā)表的動物試驗數(shù)據(jù)卻被國內(nèi)外一些媒體直指為“失敗”,但實際上并非如此。

    徐建青解釋說,黑猩猩的1型、26型、35型、68型都是常用來開發(fā)人用疫苗的腺病毒載體。雖然牛津大學與陳薇團隊疫苗都同為腺病毒載體技術(shù),但5型腺病毒是一種較弱的普通感冒病毒,很多人都感染過,因此會存在預存免疫,而黑猩猩腺病毒載體則從來沒有感染過人。清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦團隊正在研發(fā)的疫苗也是以黑猩猩的腺病毒為載體。他指出,其預存免疫反應在人體很低,所以在劑量和副作用方面會有些優(yōu)勢。

    4月23日,美國國立衛(wèi)生研究院位于蒙大拿州的落基山實驗室科學家們給6只恒河猴注射了單劑牛津大學疫苗。注射疫苗后,為模擬大流行環(huán)境,這些猴子被暴露在大量病毒中,實驗室里的對照組猴子持續(xù)性地因感染發(fā)病,但28天后,接種疫苗的猴子依舊健康。與對照組相比,實驗組氣管肺泡灌洗液和呼吸道組織中的病毒載量明顯減少,且沒有觀察到肺炎癥狀。更重要的是,接種疫苗的恒河猴沒有出現(xiàn)免疫增強疾病,這一定程度上證明了疫苗的安全性。

    但三天后,討論發(fā)生反轉(zhuǎn)。哈佛大學醫(yī)學院前教授、艾滋病研究領(lǐng)域著名專家William Haseltine5月16日在《福布斯》雜志上發(fā)文指出,牛津疫苗不能阻止恒河猴感染。因攻毒試驗后,恒河猴鼻腔分泌物中的新冠病毒RNA數(shù)據(jù)顯示,實驗組與對照組均被感染,且疫苗引起的中和抗體滴度極低。他表示,“非常清楚,該疫苗在攻毒試驗中沒有做到預防感染——這是疫苗評價的金標準,但是他可能提供部分的保護?!?/p>

    還有一些疫苗學家將牛津大學的結(jié)果與中國研究人員5月初發(fā)表的滅活疫苗動物試驗數(shù)據(jù)比較,認為看起來后者的免疫原性更好。5月6日,由中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所秦川團隊與科興等機構(gòu)合作的國際首個動物試驗結(jié)果在《科學》雜志上發(fā)布。研究結(jié)果顯示,高劑量組的4只恒河猴被再次感染后的第7天,咽喉、肛門和肺部都未檢測到病毒;中劑量組感染后第7天咽部、肛門和肺部標本中能部分檢測到病毒,但與對照組相比病毒載量降低了約95%。

    不過,牛津大學研究團隊的負責人說,將牛津大學與科興的猴子試驗進行比較是不公平的,因為該動物試驗所用來感染動物的病毒劑量非常高,遠高于科興團隊,而且感染的遞送方式也是多個途徑的,因此實驗和對照組猴子的鼻腔內(nèi)出現(xiàn)了病毒基因物質(zhì)——但這種感染并未引起肺炎。

    徐建青解釋說,疫苗的有效性應該從兩個維度去看,預防感染和預防致病性,后者或可理解為降低致病性。預防感染,即讓病毒完全不能進入機體,這確是金標準,但事實上,人類絕大多數(shù)疫苗都做不到這一點,而只能是降低致病性。比如,科興的疫苗,試驗采用的攻毒路徑是氣管插管直接攻擊下呼吸道,但如果通過霧化吸入的方式,徐建青說,哪怕疫苗活化的中和抗體濃度再高,在鼻子中也會檢測到病毒。

    清華大學醫(yī)學院院長、免疫學專家董晨在閱讀了目前已正式發(fā)表的幾支疫苗的試驗結(jié)果后告訴《中國新聞周刊》,主持牛津大學動物試驗的科學家們“一看就是老手”,與別的幾個試驗相比,這項研究在試驗設(shè)計方面挑不出毛病,試驗設(shè)計和測量的指標都很全面。徐建青也表示牛津疫苗的結(jié)果比較可信,這些數(shù)據(jù)顯示,這支疫苗有可提升的空間,支持繼續(xù)推進臨床研究。

    眼下,牛津團隊在如期推進臨床試驗。4月末,ChAdOx1 nCoV-19開始了Ⅰ期臨床試驗,招募共1100人,6月底之前,將會同步開展Ⅱ和Ⅲ臨床試驗,受試者規(guī)模將達到5000人。

    其他技術(shù)路線初期考

    在國際上,目前,美國除Moderna的mRNA疫苗外,還有制藥公司Inovio的DNA疫苗INO-4800,已進入Ⅱ期臨床;4月23日,德國生物科技公司BioNTech與美國制藥公司輝瑞聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗在德國開始臨床試驗。位于美國馬里蘭州的Novavax公司的重組納米顆粒疫苗也于5月啟動了I期臨床。

    全球公認的五種新冠疫苗設(shè)計路線為:核酸疫苗(包括mRNA疫苗、DNA疫苗)、重組基因工程(蛋白重組)疫苗、滅活疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和腺病毒載體疫苗。核酸疫苗,尤其是其中的mRNA疫苗技術(shù),在此次疫苗競賽中備受研究人員與資本青睞,國外目前進入臨床試驗階段的5款疫苗中有3款屬于mRNA疫苗,但國內(nèi)的mRNA候選疫苗依然沒有一款進入這個階段。

    然而,這條技術(shù)路線上目前還沒有正式發(fā)表的動物試驗或臨床試驗結(jié)果。5月18日,Moderna在一份公司新聞稿而非正式的論文中透露Ⅰ期研究“積極”的中期臨床數(shù)據(jù)。Moderna稱,注射疫苗后,45名參與者全部產(chǎn)生抗體。兩次給藥后,低劑量組和中劑量組中8位受試者體內(nèi)都產(chǎn)生了中和抗體,且滴度達到或超過了恢復期患者血清中的中和抗體滴度,同時,疫苗總體上安全性和耐受性良好。

    這個信息立刻推高了投資者們的信心,當日Moderna股價上漲接近20%。然而,業(yè)內(nèi)人士對這些數(shù)據(jù)持懷疑態(tài)度。美國范德堡大學一位研究人員撰文指出,比起Moderna公司披露的數(shù)據(jù),更應該關(guān)注的是沒有披露的那部分,比如,其余37名受試者的中和抗體反應如何?已被觀察到的中和抗體數(shù)值具體是多少?

    3月28日,在美國匹茲堡大學,研究人員進行疫苗研究。圖/匹茲堡大學醫(yī)療中心

    該公司只是籠統(tǒng)地說,這些檢測到的抗體水平是個好兆頭,“如果達到康復者的抗體水平,那就足夠了”。但人們對于多高的抗體水平能使康復者免于再次感染依然知之甚少。不過,mRNA-1273已在5月6日獲得美國食品和藥物管理局的批準進入Ⅱ期研究,預計Ⅲ期將于7月開始。

    前述不愿具名的疫苗科學家說,Moderna的mRNA技術(shù)是全球最先進的,但過去該公司一直將這種技術(shù)用于腫瘤等治療性疫苗的研發(fā)中,因為這個技術(shù)還未成熟到可以短期大規(guī)模生產(chǎn),而且這種疫苗本身非常昂貴,即便美國已經(jīng)大幅降低了成本,也需600~1000美元一劑。而中國在mRNA疫苗領(lǐng)域既無技術(shù)上的知識產(chǎn)權(quán),更不具備量產(chǎn)的能力。

    腺病毒載體技術(shù)路線上,已經(jīng)誕生了跑在前面的中國陳薇團隊與牛津大學疫苗。有行業(yè)人士認為,牛津大學疫苗引發(fā)的質(zhì)疑會波及國內(nèi)腺病毒疫苗前景??迪VZ近期啟動mRNA疫苗,被部分人士解讀為腺病毒載體疫苗的備選計劃。

    除了陳薇團隊的疫苗,國內(nèi)其余4個進入臨床試驗的均為滅活疫苗,分別由國藥集團中國生物武漢生物制品研究所、北京科興中維生物技術(shù)有限公司、中國生物北京生物制品研究所、中國醫(yī)學科學院參與研發(fā)。5款疫苗預計皆在7月陸續(xù)完成Ⅱ期臨床實驗。

    與國外傾向于采取新興疫苗技術(shù)不同,國內(nèi)其余幾款進入臨床試驗的疫苗皆為傳統(tǒng)的滅活疫苗技術(shù)。從科興的動物試驗結(jié)果來看,徐建青說,靈長類動物身上活化的抗體數(shù)據(jù)結(jié)果不錯,但該疫苗因采用整個滅活冠狀病毒來激發(fā)人體免疫系統(tǒng),所以活化的抗體類型很廣譜,包括大量的非中和抗體,因此后續(xù)的安全性如何,還有待在臨床試驗中檢驗。

    “腺病毒載體和mRNA等新疫苗技術(shù)給出了巨大的承諾,但是此前都沒有成功的疫苗作為支撐。新舊方法都可以也應該同時進行研發(fā),沒有必要在兩者之間進行選擇?!泵绹箍敌谴髮W麥迪遜分校病毒學家戴夫·奧康納說,當疫苗在免疫原性上不相上下時,其他因素,如生產(chǎn)的便捷性、成本、副作用和交付的頻率等考量可能更為重要,這就是為何需要多種候選疫苗同時推進的原因。他還表示,世界衛(wèi)生組織的大量候選疫苗正在穩(wěn)步推進,大部分將首先在敘利亞倉鼠或非人靈長類動物模型中進行試驗。這些數(shù)據(jù)可能會在今年夏天逐漸公開。

    盡管賽道上的候選疫苗距離Ⅲ期還有距離,但是國內(nèi)大流行總體已經(jīng)過去的事實,已經(jīng)成為國內(nèi)疫苗研發(fā)的一個“困難”。徐建青說,歐美在流感疫苗研究中一直是允許攻毒試驗。所謂攻毒試驗,即用病毒攻擊接種過疫苗的受試對象,以了解疫苗產(chǎn)生的免疫反應保護性如何。

    新冠疫情出來之后,歐美很快就開始討論后續(xù)是否允許人為病毒攻擊試驗的問題。因為如果疫苗接種在青壯年身上,即便病毒攻擊時疫苗保護失效的話,致病性也是可控的,因此徐建青認為,應該允許在特定人群中去做這樣的試驗,才能真正讓疫苗研究速度加快,并且更好地判斷疫苗的保護性。

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