依那普利、美托洛爾預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性所致心律失常的臨床研究

陳存茂 唐方明 江珠 陳冠鵬 莫淑芬 蘇鑫儒

【摘要】 目的：探討依那普利、美托洛爾預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性所致心律失常的臨床效果。方法：選擇2018年1月-2019年6月本院收治的160例乳腺癌患者為研究對(duì)象。利用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（常規(guī)營養(yǎng)心?。?、研究1組（依那普利）、研究2組（美托洛爾）以及研究3組（依那普利+美托洛爾），各40例。記錄并比較各組患者第2、4、6個(gè)療程末發(fā)生心律失常、心電圖異常及心肌酶譜異常的情況，比較各組臨床治療效果。結(jié)果：第4、6個(gè)療程末，各研究組頻發(fā)性室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速的發(fā)生率均低于對(duì)照組，且研究3組頻發(fā)性室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速的發(fā)生率均低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。第4、6個(gè)療程末，各研究組ST-T段改變、P-R間期延長發(fā)生率均低于對(duì)照組，且研究3組心電圖ST-T段改變、P-R間期延長發(fā)生率低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。第4、6個(gè)療程末，各研究組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率均低于對(duì)照組，且研究3組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。各研究組的臨床總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究3組的臨床總有效率高于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究

1組與研究2組的臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)于蒽環(huán)類藥物心臟毒性所致心律失常，依那普利、美托洛爾均可降低心律失常及心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)，但兩者聯(lián)合治療的效果更為理想。

【關(guān)鍵詞】 蒽環(huán)類 心律失常 依那普利 美托洛爾

Clinical Study of Enalapril and Metoprolol in the Prevention of Arrhythmia Caused by Cardiotoxicity of Anthracycline Drugs/CHEN Cunmao， TANG Fangming， JIANG Zhu， CHEN Guanpeng， MO Shufen， SU Xinru. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 031-036

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Enalapril and Metoprolol in the prevention and treatment of arrhythmia caused by cardiotoxicity of anthracycline drugs. Method： A total of 160 breast cancer patients admitted to our hospital from January 2018 to June 2019 were selected as the study subjects. They were divided into control group （conventional trophic myocardium）， study group 1 （Enalapril）， study group 2 （Metoprolol） and study group 3 （Enalapril + Metoprolol） according to the drugs used， 40 cases in each group. The occurrence of arrhythmia， abnormal electrocardiogram and abnormal myocardial enzyme spectrum at the end of the 2， 4 and 6 course of treatment in each group was recorded and compared. The clinical therapeutic effects of the two groups were compared. Result： At the end of treatment 4 and 6， the incidence rates of frequent ventricular premature beats， paired ventricular premature beats and short array ventricular tachycardia in each study group were all lower than those in the control group， and the incidence rates of frequent ventricular premature beats， paired ventricular premature beats and short array ventricular tachycardia in study group 3 were lower than those in study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. At the end of treatment 4 and 6， the incidence of ST-T segment changes and P-R interphase prolongation were lower in each study group than those in the control group， and the incidence of ST-T segment changes and P-R interphase prolongation in study group 3 were lower than those in study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. At the end of treatment 4 and 6， the abnormal incidence of CK and CK-MB indexes in each study group were lower than those in the control group， and the abnormal incidence rate of CK and CK-MB in study group 3 were lower than those in study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of each study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of study group 3 was higher than those of study group 1 and study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total clinical efficiency of study group 1 and study group 2 was compared， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： For arrhythmias caused by cardiac toxicity of anthracyclines， both Enalapril and Metoprolol can reduce the risk of arrhythmia and myocardial injury， but the combination of them is more effective.

[Key words] Anthracycline Arrhythmias Enalapril Metoprolol

First-authors address： Zhanjiang Agricultural Reclamation Second Hospital， Zhanjiang 524272， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.008

目前，蒽環(huán)類抗腫瘤藥，如表柔比星、吡柔比星等是抗乳腺癌化療方案中經(jīng)典細(xì)胞毒類藥物，可使部分乳腺癌患者長期生存率增至70%以上[1]。但由于此類藥物具有潛在心臟毒性，患者在化療后可發(fā)生不同程度心肌損傷、心律失常癥狀，嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用[2-3]。依那普利為ACEI類藥物，通過降低血管緊張素Ⅱ的生成，減輕心臟后負(fù)荷以達(dá)到心臟保護(hù)的目的[4-5]。美托洛爾為β受體阻滯劑，可以降低心率及異位起搏點(diǎn)頻率，消除心室壁異常節(jié)段收縮功能，因此具有較好的抗心律失常作用[6-7]。本研究現(xiàn)以本院擬行含多柔比星化療方案的乳腺癌患者為研究對(duì)象，探討依那普利、美托洛爾對(duì)于預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月-2019年6月本院收治的160例乳腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理結(jié)果確診為乳腺癌;（2）年齡18～70歲;（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～1分;（4）無心臟病史;（5）血常規(guī)、心電圖、心臟彩超、心肌酶譜及肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療藥物過敏者;（2）孕期、哺乳期女性。利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（常規(guī)營養(yǎng)心?。?、研究1組（依那普利）、研究2組（美托洛爾）以及研究3組（依那普利+美托洛爾），各40例?；颊呒捌浼覍僖呀?jīng)簽署知情同意書，研究已經(jīng)通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法 患者均給予注射用鹽酸表柔比星[生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥（無錫）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg]100 mg/m2，1次/d，

靜脈滴注;氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL︰0.25 g）500 mg/m2，1次/d，靜脈滴注;注射用異環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20057626，規(guī)格：1.0 g）600 mg/m2，1次/d，靜脈滴注?；熐? d，對(duì)照組常規(guī)營養(yǎng)心肌治療;在對(duì)照組基礎(chǔ)上，研究1組予以馬來酸依那普利片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32022378，規(guī)格：10 mg）口服，5 mg/d;

研究2組予以酒石酸美托洛爾片（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32025390，規(guī)格：50 mg）口服，25 mg/d;研究

3組予以依那普利5 mg/d+美托洛爾25 mg/d聯(lián)合治療。3周為1個(gè)治療周期，各組均治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）采用24 h心電圖記錄各組患者第2、4、6個(gè)療程末頻發(fā)性室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速以及ST-T段改變（包括ST抬高、降低，T波低平或倒置等）、P-R間期延長情況。（2）記錄各組患者化療前、化療第2、4、6個(gè)療程末血漿心肌酶譜：CK、CK-MB情況[8]，CK正常范圍18～198 U/L，CK-MB正常范圍0～24 U/L，超出此范圍視為異常。（3）比較各組的臨床療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：頻發(fā)室性早搏數(shù)量降低≥70%;成對(duì)室性早搏數(shù)量降低≥80%;短陣室性心動(dòng)過速數(shù)量降低≥90%;心功能改善情況≥Ⅱ級(jí)或心功能為Ⅰ級(jí)，無心律失常體征或臨床癥狀。有效：頻發(fā)室性早搏數(shù)量降低≥70%或連發(fā)降低≥90%;心功能改善情況Ⅰ級(jí)或尚未達(dá)到心功能Ⅰ級(jí)，心律失常癥狀或臨床體征有所減輕。無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至加重[9-10]?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與各研究組患者一般資料比較 對(duì)照組與各研究組患者的年齡分段、病例分期、ECOG評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 各組不同化療時(shí)間段早搏及心動(dòng)過速情況比較 第4、6個(gè)療程末，各研究組頻發(fā)性室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速的發(fā)生率均低于對(duì)照組，且研究3組頻發(fā)性室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速的發(fā)生率低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究1組和研究2組頻發(fā)性室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 各組不同化療時(shí)間段ST-T、P-R情況比

較 第4、6個(gè)療程末，各研究組心電圖ST-T段改變、P-R間期延長發(fā)生率均低于對(duì)照組，且研究3組心電圖ST-T段改變、P-R間期延長發(fā)生率低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究1組和研究2組心電圖ST-T段改變、P-R間期延長發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 各組不同化療時(shí)間段心肌酶譜異常情況比

較 第4、6個(gè)療程末，各研究組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率均低于對(duì)照組，且研究3組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究1組和研究2組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 各組臨床療效比較 研究1組、研究2組、研究3組的臨床總有效率分別為67.50%、65.00%、90.00%，均高于對(duì)照組的37.50%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.22、6.05、23.85，P<0.05）;研究3組的臨床總有效率高于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.05、7.17，P<0.05）;研究1組與研究2組的臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.06，P>0.05）。見表5。

3 討論

近年來，隨著我國生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)及人口老齡化的改變，我國乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[11-13]。對(duì)于中晚期或術(shù)后輔助治療，化療仍是改善患者預(yù)后，延長患者生存周期的主要手段。蒽環(huán)類藥物屬于廣譜抗癌藥物，臨床治療效果較好，但因其特有的心臟毒性，為腫瘤患者化療增加潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，一定程度限制其臨床應(yīng)用[14-15]。有研究表明，心肌細(xì)胞在受損過程中，大量特有活性酶和及蛋白析出[16-18]，故臨床常用心肌損傷標(biāo)志物對(duì)心臟損傷程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，如活性極為靈敏的cTnI，或CK-MB等心肌酶譜。在本研究中，隨著化療的進(jìn)展，各研究組及對(duì)照組心肌酶譜的異常發(fā)生率均呈逐漸升高的趨勢(shì)，提示各研究組及對(duì)照組患者均存在一定程度蒽環(huán)類心臟毒性;第4、6個(gè)療程末，各研究組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率均低于對(duì)照組，且研究3組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究1組和研究2組的CK、CK-MB指標(biāo)異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示依那普利及美托洛爾均能起到一定程度抗心肌損傷作用，兩者并未見明顯區(qū)別，但聯(lián)合用藥的效果更為理想。

除心肌酶譜外，心電圖亦是評(píng)估心臟損傷后心肌細(xì)胞電生理的首選無創(chuàng)性工具，尤其是各種心律失常（比如頻發(fā)性室性早搏、成對(duì)室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速等），常見缺血性ST-T段改變，P-R間期延長。有研究顯示，P-R間期延長發(fā)生率與蒽環(huán)類累計(jì)劑量呈正相關(guān)[19]，這與本研究結(jié)果較為一致。在本研究中，第4、6個(gè)療程末，研究組心電圖指標(biāo)異常發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且研究3組心電圖異常發(fā)生率均低于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示依那普利聯(lián)合美托洛爾對(duì)于蒽環(huán)類所致心電圖異常指標(biāo)改善效果更為理想。本研究中，研究1、2、3組的臨床總有效率分別為67.50%、65.00%、90.00%，均高于對(duì)照組的37.50%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究3組的臨床總有效率高于研究1組和研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究1組與研究2組的臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示依那普利及美托洛爾均可以顯著降低蒽環(huán)類藥物所致頻發(fā)室性早搏、室性早搏或短陣室性心動(dòng)過速發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與文獻(xiàn)[20]研究結(jié)果較為一致。

綜上所述，對(duì)于蒽環(huán)類藥物心臟毒性所致心律失常，依那普利、美托洛爾均可降低心律失常及心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)，但兩者聯(lián)合治療的效果更為理想。但由于本研究納入患者數(shù)量較少，且并未以患者臨床終點(diǎn)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，存在一定局限性，還需進(jìn)大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2019-12-27） （本文編輯：姬思雨）