丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉對骨質疏松性骨折術后骨代謝和凝血指標的影響

王春偉 徐尚勝 霍永超

[摘要] 目的 探討丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉對骨質疏松性骨折患者術后疼痛、骨代謝指標、下肢深靜脈血栓形成（DVT）和凝血指標的影響。 方法 收集2018年7月～2019年6月于青海省第四人民醫(yī)院就診的120例骨質疏松性骨折患者作為觀察對象，隨機分為兩組（n=60）。術后，對照組給予阿侖膦酸鈉治療，觀察組給予丹參酮IIA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療。采用視覺模擬評分（VAS）評價疼痛情況。比較兩組術后VAS評分、骨代謝指標、下肢DVT發(fā)生率、凝血指標和不良反應。 結果 術后3個月，觀察組VAS評分低于對照組（P<0.05）。與對照組相比，觀察組術后3個月時骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素水平升高，1型膠原交聯(lián)羧基末端肽（CTX）水平降低（P均<0.05）。術后4周，觀察組下肢DVT發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。與對照組相比，觀察組術后4周時凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，纖維蛋白原（FIB）水平降低（P均<0.05）。術后4周，對照組和和觀察組不良反應發(fā)生率分別為10.0%和16.7%，組間比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。 結論 丹參酮IIA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉在骨質疏松性骨折患者中應用效果良好，能夠減輕疼痛，改善骨代謝指標，降低術后下肢DVT發(fā)生率，改善凝血指標，且藥物安全性好。

[關鍵詞] 丹參酮ⅡA磺酸鈉;阿侖膦酸鈉;骨質疏松性骨折;疼痛;骨代謝;下肢深靜脈血栓形成;凝血功能

[中圖分類號] R580 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）10-0081-04

[Abstract] Objective To explore the effects of tanshinone ⅡA sodium sulfonate combined with alendronate sodium on postoperative pain， bone metabolism indices， deep vein thrombosis（DVT） and coagulation indices in patients with osteoporotic fractures. Methods 120 patients with osteoporotic fractures who were admitted in Qinghai Fourth People's Hospital from July 2018 to June 2019 were collected as the observation subjects and randomly divided into 2 groups（n=60）. After the surgery， the control group was given alendronate sodium for treatment， and the observation group was given tanshinone IIA sodium sulfonate combined with alendronate sodium. Visual analogue scale（VAS） was used to assess pain conditions. The postoperative VAS score， bone metabolism indices， incidence rate of lower extremity DVT， coagulation indices and adverse reactions were compared between the two groups. Results At 3 months after the surgery， the VAS score in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）. Compared with the control group， the levels of bone alkaline phosphatase（BALP） and osteocalcin were increased in the observation group at 3 months after surgery. Type 1 collagen cross-linked carboxy-terminal peptide（CTX） levels were reduced（all P<0.05）. At 4 weeks after surgery， the incidence rate of lower extremity DVT in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）. Compared with the control group， the prothrombin time（PT） and activated partial thromboplastin time（APTT） were prolonged at 4 weeks after the surgery in the observation group， and fibrinogen（FIB） levels were decreased（all P<0.05）. At 4 weeks after the surgery， the incidence rate of adverse reactions in the control group and the observation group were 10.0% and 16.7%， respectively， and there was no statistical difference between the groups（P>0.05）. Conclusion Tanshinone ⅡA sodium sulfonate combined with alendronate sodium is effective in the patients with osteoporotic fractures. It can reduce pain， improve bone metabolism indices， reduce the incidence rate of lower extremity DVT， improve blood coagulation indices， and has a good drug safety.

[Key words] Tanshinone ⅡA sodium sulfonate; Alendronate sodium; Osteoporotic fractures; Pain; Bone metabolism; Deep vein thrombosis; Coagulation function

近年來，隨著社會老齡化趨勢的加劇，骨質疏松性骨折的發(fā)生率表現(xiàn)出上升趨勢，嚴重降低了患者的生活質量[1-2]。手術是該疾病的重要治療方法。然而，手術治療不能改善患者的骨代謝狀況，而且可能會出現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成（DVT）并發(fā)癥，不利于疾病的遠期預后[3]。因此，如何采取有效措施改善骨質疏松性骨折術后骨代謝，并降低下肢DVT發(fā)生具有重要意義。阿侖膦酸鈉是常用于骨質疏松癥中的一種抗骨吸收類藥物，主要通過抑制骨吸收保持正骨平衡而達到改善骨代謝的目的[4]，但其療效有限。而中醫(yī)藥在骨質疏松的相關治療中逐漸顯現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。其中，丹參及其有效成分在防治骨質疏松癥方面具有廣闊的應用前景[5]，而且丹參有效成分在預防骨折術后下肢DVT發(fā)生的作用也得到了相關研究的證實[6]。丹參酮ⅡA磺酸鈉是由丹參中分離出來的有效成分丹參酮ⅡA通過磺化法制得的物質[7]，在骨質疏松性骨折患者中應用具有良好的理論基礎。但目前關于丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉在骨質疏松性骨折患者中應用的研究較少。本研究中應用丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉在骨質疏松性骨折患者中應用效果良好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年7月～2019年6月于我科接受治療的120例骨質疏松性骨折患者作為觀察對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組60例。納入標準：（1）符合骨質疏松的相關診斷標準者[8];（2）經影像學檢查確診為骨折者;（3）均接受手術治療者;（4）排除病理性骨折、非骨質疏松引起的骨折、合并甲狀旁腺疾病、糖尿病、甲狀腺疾病、腫瘤、近期應用激素、降鈣素等藥物、存在手術禁忌證、嚴重肝腎功能不全、依從性差者。對照組中，男24例，女36例，年齡50～74例，平均（62.8±10.1）歲;骨折部位：腰椎骨折28例，股骨骨折22例，脛骨骨折10例。觀察組中，男22例，女38例，年齡49～76例，平均（63.5±10.9）歲;骨折部位：腰椎骨折30例，股骨骨折21例，脛骨骨折9例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性?；颊邔Ρ狙芯績热葜橥猓⒑炗喼橥鈺?，且經過本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

術后所有患者均給予足底靜脈泵、穿彈力襪、補充鈣元素、維生素D等常規(guī)治療。在此基礎上，對照組給予阿侖膦酸鈉（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司;規(guī)格：10 mg;生產批號20171218）10 mg，口服，1次/d治療，連續(xù)應用3個月。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉治療，給藥方案：丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司;規(guī)格：2 mL：10 mg;生產批號20180510）60 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，靜滴，1次/d，連續(xù)應用4周。

1.3 觀察指標

于術后即刻和術后3個月，采用視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）評價患者疼痛情況，評分范圍0～10分，分值越高，疼痛程度越嚴重，并進行組間比較。于術后即刻和術后3個月，抽取患者靜脈血，分離血清，采用ELISA檢測血清骨代謝指標，包括骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素和1型膠原交聯(lián)羧基末端肽（CTX），并進行組間比較。于術后4周記錄下肢DVT發(fā)生例數(shù)，計算下肢DVT發(fā)生率，進行組間比較。于術后即刻和術后4周，抽取患者靜脈血，分離血漿，檢測凝血指標，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和纖維蛋白原（FIB），其中PT、APTT采用血凝分析儀檢測，F(xiàn)IB采用ELISA法檢測，并進行組間比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究中所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后VAS評分比較

術后3個月，觀察組患者VAS評分低于對照組，組間比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者術后骨代謝指標比較

術后即刻，兩組患者BALP、骨鈣素、CTX等骨代謝指標水平比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。術后3個月，對照組和觀察組患者上述骨代謝指標水平較術后即刻均有所改善（P<0.05）。術后3個月，與對照組相比，觀察組患者BALP、骨鈣素水平升高，CTX水平降低，組間比較都有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者術后下肢DVT發(fā)生率比較

術后4周，對照組60例患者中13例發(fā)生下肢DVT，下肢DVT發(fā)生率為21.7%（13/60）;觀察組60例患者5例發(fā)生下肢DVT，下肢DVT發(fā)生率為8.3%（5/60）。經統(tǒng)計學分析顯示，觀察組患者術后下肢DVT發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.18，P=0.04）。

2.4 兩組患者術后凝血指標比較

術后即刻，兩組患者PT、APTT、FIB等凝血指標水平比較無統(tǒng)計學差異（P均>0.05）。術后4周，對照組和觀察組患者上述凝血指標水平較術后即刻均有所改善（P均<0.05）。術后4周，與對照組相比，觀察組患者PT、APTT延長，F(xiàn)IB水平降低，組間比較有統(tǒng)計學差異（P均<0.05）。見表3。

注：t1、P1：兩組患者術后即刻相比;t2、P2：對照組患者術后即刻與術后3個月相比;t3、P3：觀察組患者術后即刻與術后3個月相比;t4，P4：兩組患者術后3個月相比

2.5 兩組患者不良反應比較

術后4周，對照組和觀察組不良反應發(fā)生率分別為10.0%和16.7%，組間比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表4。

3 討論

骨質疏松性骨折是常見的骨折類型，其發(fā)病率隨著年齡的增加而增加，嚴重降低患者的生活質量[2]。臨床上手術是骨質疏松性骨折患者的重要治療方法，具有確切療效[9]。但是，如何改善患者術后骨代謝和降低術后下肢DVT并發(fā)癥發(fā)生一直是值得探討的課題。

阿侖膦酸鈉是一種抗骨吸收類藥物，具有較高的骨組織親和力和較強的抗骨吸收活性，能夠有效抑制破骨細胞活性，降低骨吸收速度，從而增加骨礦物質密度，并使骨脆性降低，在延緩骨質疏松發(fā)展進程中作用明顯[10-11]。但是，常規(guī)治療基礎上，術后單一應用阿侖膦酸鈉療效有限，而中醫(yī)藥在骨質疏松的相關治療中具有獨特優(yōu)勢。中醫(yī)學認為[12]，骨質疏松屬于“骨痿”范疇，病機在于腎氣不足，筋骨失養(yǎng)，氣滯血瘀，血行不暢，活血化瘀治療對疾病改善具有積極作用。研究顯示[13]，丹參及其有效成分在骨質疏松患者中應用具有良好效果，能夠改善患者的疼痛癥狀和骨代謝指標。丹參酮ⅡA磺酸鈉是由丹參中分離出來的有效成分丹參酮ⅡA通過磺化法制得的物質，具有活血化瘀功效[14]。但目前關于丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉在骨質疏松性骨折術后應用的研究較少。本研究中，術后常規(guī)治療基礎上，與單用阿侖膦酸鈉組相比，聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉組骨質疏松性骨折患者術后3個月時反映疼痛的VAS評分降低，BALP、骨鈣素水平升高，CTX水平降低，且不良反應組間無統(tǒng)計學差異，結果表明該聯(lián)合方案能夠有效改善骨質疏松性骨折患者術后疼痛和骨代謝指標，并具有良好的藥物安全性。分析原因，一方面阿侖膦酸鈉具有較強的抗骨吸收活性，另一方面丹參酮ⅡA磺酸鈉具有活血化瘀功效，二者從不同角度發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進骨吸收重建平衡狀態(tài)，從而改善患者疼痛癥狀和骨代謝指標。

下肢DVT是骨折術后的常見并發(fā)癥，病情輕者可出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛癥狀，嚴重者甚至并發(fā)肺栓塞而危及患者生命[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]，血液高凝狀態(tài)與下肢DVT密切相關。而PT、APTT、FIB凝血指標與血液高凝狀態(tài)有關。其中PT為外源性凝血系統(tǒng)指標，APTT為內源性凝血指標，二者縮短說明血液處于高凝狀態(tài)，容易發(fā)生血栓[17]。FIB是由肝臟合成的一種急性時相大分子蛋白，高水平的FIB可增加血液黏稠度，促進血栓形成[18]。與健康人群相比，骨折術后患者PT、APTT縮短，F(xiàn)IB水平升高，發(fā)生血栓的風險較高。因此，改善上述凝血指標對減少骨折術后下肢DVT發(fā)生意義重大。本研究中，與術后單用阿侖膦酸鈉組相比，聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉組骨質疏松性骨折患者術后下肢DVT發(fā)生率降低，術后4周時PT、APTT延長，F(xiàn)IB水平降低，結果表明丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠在一定程度上減少術后下肢DVT發(fā)生，并改善凝血指標，這可能與參酮ⅡA磺酸鈉改善血液高凝狀態(tài)的作用有關[19]。

綜上所述，丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿侖膦酸鈉在骨質疏松性骨折患者中應用效果良好，能夠減輕疼痛，改善骨代謝指標，降低術后下肢DVT發(fā)生率，改善凝血指標，且藥物安全性好。

[參考文獻]

[1] Wanderley Marques Bernardo，Mauricio Anhesini，Renata Buzzini. Osteoporotic vertebral compression fracture-Treatment with kyphoplasty and vertebroplasty[J]. Orth-opade，2018，64（3）：204-207.

[2] 李坤，梅繼文，胡守力，等. PVP聯(lián)合RFA對骨質疏松性椎體壓縮性骨折患者術后疼痛及生活質量的影響[J].山東醫(yī)藥，2017，57（46）：83-85.

[3] 肖湘，馮凱強，袁宇，等. 老年骨質疏松性髖部骨折患者術前下肢深靜脈血栓患病率及危險因素分析[J]. 中華骨科雜志，2015，35（11）：1084-1090.

[4] 劉福志，張殿堯，吳香萍. 阿侖膦酸鈉治療2型糖尿病骨質疏松病人的效果及對骨代謝指標的影響[J]. 安徽醫(yī)藥，2019，23（6）：1230-1233.

[5] 白璧輝，謝興文，黃晉，等. 丹參及其有效成分防治骨質疏松癥研究概況[J]. 中醫(yī)藥臨床雜志，2018，30（5）：813-816.

[6] 羅琳，伍光輝，楊杰翔，等. 丹參川芎嗪注射液結合低分子肝素鈣對脊柱骨折后下肢深靜脈血栓的預防效果觀察[J]. 世界中醫(yī)藥，2019，14（8）：2073-2082.

[7] 王俐，覃韋葦，戚瑋琳，等. 丹參酮IIA磺酸鈉對老年非ST段抬高急性冠脈綜合征的療效與安全性評價[J]. 老年醫(yī)學與保健，2019，25（4）：438-440.

[8] 張智海，劉忠厚，李娜. 中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識（2014版）[J]. 中國骨質疏松雜志，2014，20（9）：1007-1010.

[9] 吳曉光. 鹿瓜多肽對骨質疏松性骨折術后骨生長過程中炎癥因子影響研究[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報，2018， 20（1）：170-173.

[10] 范名月，李彥. 阿托伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質疏松癥的效果及對患者腫瘤壞死因子α和白細胞介素6的影響[J]. 中國綜合臨床，2017，33（4）：345-349.

[11] 趙蕾，王立，魯梅花，等. 唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥的效果和安全性比較[J]. 中國綜合臨床，2017，33（12）：1134-1137.

[12] 劉軍彤，楊宇峰，曹彬，等. 糖尿病性骨質疏松癥中醫(yī)病因病機理論框架研究[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報，2019， 21（6）：110-113.

[13] 梁玉梅，吳微波，侯臘梅，等. 阿侖磷酸鈉聯(lián)合復方丹參片治療絕經后骨質疏松癥患者的效果評價[J]. 中國實用護理雜志，2011，27（18）：29-31.

[14] 楊增強，蔡蘭蘭. 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對急性心肌梗死患者心肌酶學及心臟泵血功能的影響[J]. 國際中醫(yī)中藥雜志， 2017， 39（7）：587-591.

[15] 李浩，竇群立，范秀風，等. 七味三芎湯治療髖部骨折術后下肢深靜脈血栓[J]. 長春中醫(yī)藥大學學報，2019， 35（3）：483-486.

[16] 孟薇，李開來，楊珺楠. 高齡臥床患者血液高凝狀態(tài)相關因素分析及其對下肢深靜脈血栓形成的預后影響研究[J]. 中國綜合臨床，2017，33（3）：242-245.

[17] 陳梅. 婦科盆腔術后下肢深靜脈血栓患者凝血功能變化及其臨床意義[J]. 中國保健營養(yǎng)，2016，26（12）：11-12.

[18] 李世飛，祝孟海，姚琦. D-二聚體及纖維蛋白原對老年髖部骨折患者圍術期深靜脈血栓形成的診斷價值[J]. 北京醫(yī)學，2017，39（2）：143-145.

[19] 葛海柱，程耀南，覃煥藝. 丹參酮IIA磺酸鈉輔治不穩(wěn)定型心絞痛的臨床觀察[J]. 疑難病雜志，2010，9（3）：201-202.

（收稿日期：2020-01-17）