沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片與纈沙坦片治療慢性心衰療效的對(duì)比研究

馬旭輝 岑明秋 方天富

[摘要] 目的 比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片與纈沙坦片治療慢性心衰的療效。 方法 選取我院2017年9月～2018年3月60例慢性心衰的患者，隨機(jī)分成對(duì)照組（醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、纈沙坦片金三角抗心衰治療）和治療組（醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片抗心衰治療），治療6個(gè)月后對(duì)比EF值、左室舒張末期內(nèi)徑、住院頻率、BNP數(shù)值、NYHA分級(jí)及6 min步行試驗(yàn)結(jié)果。 結(jié)果 治療6個(gè)月后，兩組都有良好療效，治療組比對(duì)照組療效更好，提高了EF數(shù)值，縮小左室舒張末期內(nèi)徑，改善NYHA分級(jí)及6 min步行試驗(yàn)結(jié)果，降低BNP數(shù)值及患者住院率，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 治療組（醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片抗心衰治療）療效更佳，可較好地改善患者癥狀，提高EF數(shù)值，縮小左室舒張末期內(nèi)徑，改善NYHA分級(jí)及6 min步行試驗(yàn)結(jié)果，降低BNP數(shù)值及患者住院率。

[關(guān)鍵詞] 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片;纈沙坦鈉片;慢性心衰;EF數(shù)值

[中圖分類號(hào)] R541.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）10-0041-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy of sacubitril valsartan sodium tablets and valsartan tablets in the treatment of chronic heart failure. Methods 60 patients with chronic heart failure from September 2017 to March 2018 in our hospital were randomly divided into control group with anti-heart failure treatment of aldosterone antagonist， beta blocker， valsartan tablet and treatment group with anti-heart failure treatment of aldosterone antagonist， beta blocker， sirubatrafloxacin sodium tablets. The EF value， left ventricular end-diastolic diameter， hospitalization frequency， BNP value， NYHA grading and six-minute walk test results after 6 months of treatment were compared. Results After 6 months of treatment， both groups had good curative effect. And the effect of the treatment group was better than that of the control group. In the treatment group， EF value was increased， left ventricular end diastolic diameter was reduced， NYHA grade and six minute walking test results were improved， BNP value and hospitalization rate were decreased， and there was statistical significance between the two groups（P<0.05）. Conclusion The treatment group with anti-heart failure treatment of aldosterone antagonist， beta blocker， sirubatrafloxacin sodium tablets has better effect， which can improve the symptoms of patients， improve the EF value， and reduce the left ventricular end-diastolic internal diameter， improve NYHA classification and six-minute walk test results， and reduce BNP values and patient hospitalization rates.

[Key words] Sacubitril valsartan sodium tablets; Valsartan sodium tablets; Chronic heart failure; EF value

慢性心力衰竭[1]是指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，可以穩(wěn)定、惡化或失代償，是臨床極為常見(jiàn)的危重癥，常是所有不同病因器質(zhì)性心臟病的主要并發(fā)癥。傳統(tǒng)上將心力衰竭視為一種單一和獨(dú)立的疾病，一種常見(jiàn)的心血管病，新的認(rèn)識(shí)強(qiáng)調(diào)心力衰竭為綜合征，清晰解釋和描述了心力衰竭的復(fù)雜性、病情多變和結(jié)局的難以預(yù)測(cè)性，強(qiáng)調(diào)伴發(fā)病的治療和綜合治療、多科管理觀念[2]，慢性心力衰竭的治療[3]是綜合性的治療，包括生活方式和飲食的調(diào)整、藥物治療、植入性器械的治療，而在所有慢性心力衰竭的患者中，藥物治療[4]在慢性心衰治療中占據(jù)著重要的作用，如何優(yōu)化患者的藥物治療，以達(dá)到最優(yōu)效果，一直是心內(nèi)科醫(yī)生努力的方向之一，隨著科學(xué)進(jìn)步，很多新型的抗心衰藥物不斷被研究出來(lái)，不斷擴(kuò)展醫(yī)生認(rèn)識(shí)，從而大大提高慢性心力衰竭患者的生存率及生活質(zhì)量，本研究分別采用醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、纈沙坦片和醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片來(lái)治療慢性心衰，對(duì)比其療效，探索新型藥物在慢性心衰治療中的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月～2018年3月本院收治的慢性心衰患者60例，年齡70～85歲，NYHA分級(jí)：Ⅱ～Ⅲ級(jí)，EF值：40%～45%，6 min步行試驗(yàn)：中度～重度，左室舒張末期內(nèi)徑：61～73 mm，住院頻率：3～7次/年，BNP值：13 130～23 500 pg/mL，隨機(jī)分成兩組（根據(jù)患者入院時(shí)間交替納入治療組和對(duì)照組），每組30例。對(duì)照組中，男17例，女13例，平均年齡（77.3±7.3）歲，NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)25例，NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)5例，平均EF值（42.6±2.4）%，6 min步行試驗(yàn)中度24例、重度6例，平均左室舒張末期內(nèi)徑（66.7±5.7）mm，平均住院頻率（4.9±1.9）次/年，平均BNP數(shù)值：（18 315±6185）pg/mL;治療組中，男18例，女12例;平均年齡（76.8±6.8）歲，NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)26例，NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)4例，平均EF值（42.9±2.1）%，6 min步行試驗(yàn)中度25例、重度5例，平均左室舒張末期內(nèi)徑（66.1±5.9）mm，平均住院頻率（5.1±1.9）次/年，平均BNP數(shù)值：（17 935±4805）pg/mL。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予螺內(nèi)酯片20 mg、β受體阻滯劑劑量為患者的最大耐受劑量、纈沙坦片80 mg口服治療，療程6個(gè)月;治療組給予螺內(nèi)酯片20 mg 、β受體阻滯劑劑量為患者的最大耐受劑量、沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（規(guī)格為100 mg，成份：沙庫(kù)巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）50 mg口服治療，療程6個(gè)月。其中螺內(nèi)酯片（浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H3302 0111）;β受體阻滯劑（AstraZeneca AB，規(guī)格：47.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150045）;纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：80 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217）;沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格：100 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 NYHA分級(jí)[5] ?根據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)。Ⅰ級(jí)：心臟病患者日常活動(dòng)不受限制，一般活動(dòng)不引起乏力、呼吸困難等心衰癥狀。Ⅱ級(jí)：心臟病患者體力活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無(wú)癥狀，一般活動(dòng)下可出現(xiàn)心衰癥狀。Ⅲ級(jí)：心臟病患者體力活動(dòng)明顯受限，低于平時(shí)一般活動(dòng)即引起心衰癥狀。Ⅳ級(jí)：心臟病患者不能從事任何體力活動(dòng)，休息狀態(tài)下也存在心衰癥狀，活動(dòng)后加重。

1.3.2 6 min步行試驗(yàn)[5] ?簡(jiǎn)單易行、安全方便，通過(guò)評(píng)定慢性心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐力評(píng)價(jià)心衰嚴(yán)重程度和療效。要求患者在平直走廊里盡快行走，測(cè)定6 min的步行距離，根據(jù)US Carvedilol研究設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，6 min步行距離<150 m為重度心衰;150～450 m和>450 m分別為中度和輕度心衰。

1.3.3 EF值、左室舒張末期內(nèi)徑、住院頻率、BNP ?兩者均行心臟超聲檢查。住院頻率記錄患者年平均住院次數(shù)。BNP數(shù)值行血液化驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后EF值、左室舒張末期內(nèi)徑、住院頻率和BNP數(shù)值比較

治療組和對(duì)照組在治療前EF值、左室舒張末期內(nèi)徑（LVD）、住院頻率、BNP數(shù)值四個(gè)數(shù)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組較對(duì)照組治療后EF值平均值升高0.92%，治療組較對(duì)照組治療后左室舒張末期內(nèi)徑平均值下降0.63%，治療組較對(duì)照組治療后住院頻率下降10.34%，治療組較對(duì)照組治療后BNP數(shù)值下降10.00%;治療組較對(duì)照組治療后在EF值、左室舒張末期內(nèi)徑、住院頻率、BNP數(shù)值四個(gè)數(shù)值改善0.63%～10.34%，數(shù)值比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后的NYHA分級(jí)及6 min步行試驗(yàn)結(jié)果比較

治療組和對(duì)照組治療前兩組分級(jí)病例數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;對(duì)照組治療后較治療前NYHA分級(jí)改善率為50.0%，治療組治療后較治療前NYHA分級(jí)改善率為70.0%，治療組較對(duì)照組治療后在NYHA分級(jí)改善率提高20.0%，對(duì)照組治療后較治療前6 min步行試驗(yàn)改善率為60.0%，治療組治療后較治療前6 min步行試驗(yàn)改善率為77.3%，治療組較對(duì)照組治療后在6 min步行試驗(yàn)改善率提高17.3%;治療組較對(duì)照組治療后在NYHA分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)改善方面提高17.3%～20.0%，數(shù)值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2、3。

3 討論

慢性心力衰竭是多種心臟疾病導(dǎo)致心臟功能失代償?shù)囊环N綜合征，心肌收縮力下降使心排出量不能滿足機(jī)體正常代謝的需要。一旦發(fā)生心力衰竭，大部分患者就將進(jìn)入一個(gè)惡性循環(huán)的過(guò)程。因此，慢性心力衰竭是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，是老年患者死亡的主要原因之一。根據(jù)美國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料顯示，美國(guó)大約有490萬(wàn)心衰患者，并且每年有40～70萬(wàn)的新患者，人群中心衰的患病率約1.5%～2.0%，而65歲以上人群可達(dá)6%～10%。過(guò)去40年中，由于心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍，心衰是心血管病中發(fā)病率顯著增加的唯一病癥，心衰已成為21世紀(jì)的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。

在慢性心力衰竭的治療中，曾經(jīng)指南提出了經(jīng)典的金三角治療[6]（醛固酮拮抗劑、β受體阻滯劑、ACEI或ARB），在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，負(fù)荷劑量的金三角治療在緩解患者的癥狀、降低住院率及死亡率方面取得了不錯(cuò)的療效，但慢性心力衰竭仍然是高死亡率、低控制率的慢性疾病[7]。

眾所周知，心衰治療策略幾經(jīng)變遷，當(dāng)前仍處于神經(jīng)內(nèi)分泌階段，RAAS和交感神經(jīng)的過(guò)度激活促進(jìn)心衰的發(fā)生發(fā)展，利鈉肽系統(tǒng)在心衰中發(fā)揮著有益作用[8]，但在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)藥物治療下，死亡率仍居高不降，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦同時(shí)抑制腦啡肽酶和AT1受體，具有獨(dú)特的雙重作用，抑制RAAS系統(tǒng)并調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)，改善心室重構(gòu)，其療效優(yōu)于單獨(dú)抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)[9]。

醫(yī)學(xué)界仍不斷探尋治療慢性心力衰竭的新藥物及新方法，2016 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南[10]提出使用新型化合物沙庫(kù)巴曲/纈沙坦第一個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的適應(yīng)證;Von Lueder TG等[11]研究表明沙庫(kù)巴曲/纈沙坦聯(lián)合其他心力衰竭治療藥物能顯著降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的 20%。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)心房心肌提取物有利鈉作用，提示心臟有內(nèi)分泌功能，而時(shí)至今日已經(jīng)知道這種作用是由多肽激素—心房利鈉肽（ANP）和腦鈉肽（BNP）介導(dǎo)[12]。而利鈉肽[13]的主要作用為：擴(kuò)張血管，尿鈉排泄和利尿，抑制腎素的分泌和醛固酮的產(chǎn)生，減少心血管重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、心室肥厚和纖維化，增強(qiáng)心肌舒張。利鈉肽系統(tǒng)和RAS系統(tǒng)是心衰的反調(diào)節(jié)機(jī)制，因此利鈉肽系統(tǒng)在心衰發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮有益作用成為潛在的治療靶點(diǎn)[14]。在人體內(nèi)，利鈉肽可被腦啡肽酶水解成非活性物質(zhì)，因此腦啡肽酶抑制劑理論上可以用于心衰的治療，但腦啡肽酶抑制劑單藥對(duì)心衰治療無(wú)效[因其可增加ADM和緩激肽的濃度，并且增加循環(huán)中兩種升壓物質(zhì)（血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素Ⅰ）的濃度，以上2種作用相互抵消][15]。為了達(dá)到治療心衰的效果，抑制腦啡肽酶的同時(shí)必須避免Ang Ⅱ水平的升高。腦啡肽酶通過(guò)多種途徑代謝Ang Ⅰ和Ang Ⅱ，僅抑制腦啡肽酶會(huì)引起Ang Ⅱ水平的升高，從而抵消腦啡肽酶抑制的潛在獲益。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是以下兩種成分以1：1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物[16]：沙庫(kù)巴曲-一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成活性腦腓肽酶抑制劑LBQ657，纈沙坦-AT1R阻斷劑，并非是兩種藥物的物理性混合;沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片通過(guò)代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，同時(shí)通過(guò)纈沙坦阻斷AT1受體。

心衰是神經(jīng)內(nèi)分泌失衡[17]的一種狀態(tài)，但即使抑制RAS和交感神經(jīng)，心衰患者死亡率仍居高不下;利鈉肽系統(tǒng)[18]（NPs）在心衰發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮有益作用;沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）[19-20]，在阻斷RAAS不利作用的同時(shí)，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的有益作用，且沒(méi)有重要的安全性問(wèn)題，因此成為抗心衰藥物的重要組成部分。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組較對(duì)照組治療后在EF值、左室舒張末期內(nèi)徑、住院頻率、BNP數(shù)值四個(gè)數(shù)值改善0.63%～10.34%，在NYHA分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)改善方面提高17.3%～20.0%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，無(wú)明顯不良反應(yīng)，為臨床慢性心力衰竭的治療提供了新的思路和方法。

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（收稿日期：2019-06-12）