玻璃酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A治療混合型干眼癥的療效觀察

申海靜，陳鐵紅

0引言

近年來，干眼癥患者日益增多，成為眼科較常見的疾病之一[1]。干眼癥的誘因可歸因?yàn)殡娔X、手機(jī)等電子產(chǎn)品和空調(diào)的過度使用以及環(huán)境污染造成了淚液的質(zhì)量和分泌量異常或動(dòng)力學(xué)異常，使得淚膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致眼表組織病變特征和眼部干癢、畏光、脹痛等諸多不適的多種疾病的總稱[2-3]，如果進(jìn)一步發(fā)展，還可能會(huì)造成角結(jié)膜的病變[4]。干眼癥可分為黏蛋白異常性干眼、脂質(zhì)異常性干眼癥(即蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼癥)、淚液動(dòng)力學(xué)異常性干眼癥、水液異常性干眼癥和混合型干眼癥五類，前四類干眼癥均是由其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行命名，而混合型干眼癥的發(fā)病機(jī)制則是由上述四種發(fā)病機(jī)制中的兩種或兩種以上引起的。目前，對(duì)于混合型干眼癥的治療主要集中于利用人工淚液治療，只能起到緩解的作用，無法消除病因[5-6]。為探索更有效地治療混合型干眼癥的方法，我院對(duì)60例混合型干眼癥患者進(jìn)行了治療, 報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象選取2018-02/2019-02在本院被確診并接受治療的混合型干眼癥患者60例120眼為研究對(duì)象，其中男27例54眼，女33例66眼；年齡25～60(平均39.22±5.42)歲，病程2～6(平均3.5±1.32)a。依據(jù)《中國干眼癥臨床診療專家共識(shí)》(2013)中干眼癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 主觀癥狀(具有以下前五項(xiàng)中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上陽性)：干燥感、異物感、燒灼感、視疲勞、畏光、疼痛、流淚、視物模糊、眼紅；(2) 淚膜不穩(wěn)定：淚膜破裂時(shí)間(breaking up time, BUT)≤10s；(3) 淚液減少：淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test)≤10mm/5min。并排除繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc)等的干眼癥，所有患者均無眼部過敏、手術(shù)、配戴角膜接觸鏡、角結(jié)膜等感染性疾?。磺捌诶眉に刂委熜Ч患?，近期未使用過影響淚液分泌的滴眼液。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組30例60眼，平均年齡41.15±8.56歲；對(duì)照組30例60眼,平均年齡39.41±12.63歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。所有患者均知情并同意，醫(yī)院倫理委員會(huì)已審批通過。

1.2方法兩組患者均接受每周一次的眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩的常規(guī)治療。研究組采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液1滴點(diǎn)眼，10min后1%環(huán)孢素A滴眼液1滴點(diǎn)眼，4次/d進(jìn)行治療，對(duì)照組單純采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液4次/d進(jìn)行治療。治療時(shí)間為3mo。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn):SⅠt：患者正視前方，在患者的下眼瞼結(jié)膜處的中外1/3的結(jié)膜囊內(nèi)置入一端輕折5mm的淚液檢測濾紙條，濾紙條的另一端自然下垂，5min后測量濾紙條的濕潤長度，即SⅠt值。BUT：采用眼表綜合分析儀進(jìn)行測量，與傳統(tǒng)方法相比，該方法為非侵入式方法，具有患者舒適，結(jié)果準(zhǔn)確的特點(diǎn)，具體操作如下：暗室條件下，患者的下頜落定于頜托上，前額與額帶貼緊，自然睜開雙眼,使Placido盤投影至患者角膜的表面并對(duì)焦，注視中心紅點(diǎn)，再囑被檢者充分瞬目2次后盡可能保持睜眼，BUT值為機(jī)器自動(dòng)記錄，重復(fù)測量，結(jié)果取2次平均值。角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining, CFS)：將1%的熒光素鈉溶液滴入患者的結(jié)膜囊內(nèi)，并將角膜劃分為四個(gè)象限，無染色為0分，散狀點(diǎn)染色為1分，密集點(diǎn)染色為2分，按照密集度分為0～12分，裂隙燈鈷藍(lán)光下觀察染色結(jié)果。根據(jù)干眼癥狀評(píng)估問卷調(diào)查對(duì)患者進(jìn)行問卷調(diào)查[7]：對(duì)患者進(jìn)行癥狀詢問，被評(píng)估的癥狀包括:眼干、異物感、燒灼感、畏光、視力波動(dòng)五項(xiàng)，并依據(jù)患者詢問癥狀的結(jié)果由輕至重將嚴(yán)重程度分為0～3分，其中0分(不存在癥狀)、1分為輕度(偶爾出現(xiàn))、2分中度(經(jīng)常出現(xiàn))、3分為重度(持續(xù)出現(xiàn))，最后所得的分?jǐn)?shù)之和即為癥狀得分。

2結(jié)果

2.1兩組患者主觀感受評(píng)分比較治療前后不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者的主觀感受比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=17.842，P組間<0.001；F時(shí)間=15.655，P時(shí)間<0.001；F組間×?xí)r間=16.586，P組間×?xí)r間<0.001)。治療前，兩組患者主觀感受評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1mo后，與治療前相比，兩組患者的主觀感受評(píng)分均有一定的降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；治療3mo后，兩組患者的主觀感受評(píng)分均顯著低于治療1mo后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療1、3mo后，研究組的主觀感受評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013、0.002)，見表2。

2.2兩組患者治療前后SⅠt比較兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)SⅠt比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=12.812，P組間<0.001；F時(shí)間=11.273，P時(shí)間<0.001；F組間×?xí)r間=13.542，P組間×?xí)r間<0.001)。兩組患者治療1、3mo后與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；兩組患者治療3mo與治療1mo比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療1、3mo，研究組的SⅠt評(píng)分結(jié)果高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016，<0.001),見表3。

2.3兩組患者治療前后BUT比較兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)BUT比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=13.715，P組間<0.001；F時(shí)間=14.652，P時(shí)間<0.001；F組間×?xí)r間=12.584，P組間×?xí)r間<0.001)。兩組患者治療1、3mo后與治療前相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；兩組患者治療3mo與治療1mo比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療3mo后，研究組與對(duì)照組相比，BUT顯著延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，見表4。

2.4兩組患者治療前后CFS評(píng)分比較兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CFS評(píng)分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=22.045，P組間<0.001；F時(shí)間=19.841，P時(shí)間<0.001；F組間×?xí)r間=18.367，P組間×?xí)r間<0.001)。治療1mo后兩組患者的CFS評(píng)分都略低于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3mo后，兩組患者的CFS評(píng)分均顯著低于治療前與治療后1mo，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。治療后3mo后，與對(duì)照組相比，研究組的CFS評(píng)分結(jié)果的降低明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表5。

表1 兩組患者的基線資料比較

組別眼數(shù)性別(例)男女年齡(x±s,歲)主觀感受評(píng)分(x±s,分)SⅠt(x±s,mm/5min)BUT(x±s,s)CFS(x±s,分)對(duì)照組60111939.41±12.6313.52±2.155.22±2.235.02±1.582.82±0.81研究組60161441.15±8.5613.75±3.055.54±2.895.14±1.842.73±0.45 χ2/t0.2141.3540.5410.7390.3181.022P0.6650.1140.4860.3470.7480.327

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合1%環(huán)孢素A滴眼液進(jìn)行治療；對(duì)照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

表2 兩組患者主觀感受評(píng)分比較分)

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合1%環(huán)孢素A滴眼液進(jìn)行治療；對(duì)照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別眼數(shù)治療前治療1mo治療3mo對(duì)照組605.22±2.237.94±2.158.44±2.35研究組605.54±2.898.63±2.7810.45±2.65t0.7392.2413.415P0.3470.016<0.001

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合1%環(huán)孢素A滴眼液進(jìn)行治療；對(duì)照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別眼數(shù)治療前治療1mo治療3mo對(duì)照組605.02±1.585.32±1.345.92±1.75研究組605.14±1.845.46±1.458.69±1.78t0.3180.6470.842P0.7480.1820.008

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合1%環(huán)孢素A滴眼液進(jìn)行治療；對(duì)照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

表5 兩組患者治療前后CFS評(píng)分比較分)

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合1%環(huán)孢素A滴眼液進(jìn)行治療；對(duì)照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

3討論

混合型干眼癥是近年來眼科門診最常見的眼表疾病之一，與患者自身的外眼的保護(hù)機(jī)制和功能障礙有關(guān)。由于造成外眼保護(hù)功能和機(jī)制發(fā)生障礙的原因較多，導(dǎo)致混合型干眼癥的發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜。臨床表現(xiàn)為患者的眼部不適，如干澀灼燒感、眼脹畏光、異物感以及易產(chǎn)生視覺疲勞等[8]。

目前，臨床上針對(duì)混合型干眼癥的治療方法主要是施以人工淚液，以補(bǔ)充人體淚液分泌的不足，達(dá)到在患者的眼球表面重新形成保護(hù)膜，提升眼表濕度和潤滑力，滋潤眼球，進(jìn)而達(dá)到緩解癥狀的目的。人工淚液可分為甲基纖維素類、玻璃酸鈉類、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐等[9]。本文中所使用的人工淚液為玻璃酸鈉類，簡稱為SH，又被稱為透明質(zhì)酸鈉，其作用機(jī)制有三點(diǎn)：(1)玻璃酸鈉攜帶的大量的陰離子有關(guān)，陰離子通過氫鍵作用吸收水分子，進(jìn)而起到潤滑眼表的作用；(2)玻璃酸鈉溶液為典型的非牛頓流體，具有良好的流變性和較高的粘度，可在眼表停留較長的時(shí)間，且分布均勻；(3)玻璃酸鈉能吸附纖維連接蛋白，促進(jìn)后者的角膜上皮細(xì)胞的修復(fù)作用[10]。與其他人工淚液相比，玻璃酸鈉具有與生理淚液相同的黏滯性及延展性，具備較好的生物相容性，可與房水、玻璃體較好的結(jié)合，其生物學(xué)性質(zhì)促使其可在角膜上形成保護(hù)膜，促進(jìn)角膜細(xì)胞再生，因此，在臨床上應(yīng)用最為廣泛[11]。此外，阮余霞等[12]和高鵬等[13]分別比較了三種人工淚液，即聚乙二醇滴眼液、聚丙烯酸眼膠及玻璃酸鈉滴眼液在緩解白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后干眼癥狀的臨床效果，均發(fā)現(xiàn)玻璃酸鈉滴眼液的效果更好。為此，本臨床研究采用的人工淚液為玻璃酸鈉滴眼液。

通過本文的對(duì)照組的結(jié)果來看，單純使用玻璃酸鈉溶液進(jìn)行治療1mo后，患者主觀感受得到了一定的好轉(zhuǎn)，治療3mo后，患者的主觀感受以及其他檢測指標(biāo)都有一定的改善，這與相關(guān)的臨床研究相符合[14]。但從上面的結(jié)果也可以看出，盡管癥狀得到了改善，但效果一般，且部分患者需長期使用，而人工淚液含有一定量的防腐劑，長時(shí)間使用必然對(duì)患者有損害。此外，炎癥也是混合型干眼癥最重要的病因之一，因此，僅使用人工淚液進(jìn)行治療的效果一般。

環(huán)孢素A(CsA)是一種免疫抑制劑，其作用性較強(qiáng)，選擇性較高，被廣泛地用于治療多種自身免疫性疾病。20世紀(jì)90年代以來，被用于治療干眼癥，其作用機(jī)制為通過調(diào)節(jié)黏蛋白的合成與分泌，達(dá)到抑制結(jié)膜杯狀細(xì)胞和淚腺泡細(xì)胞的凋亡的目的[15]。然而，臨床研究同時(shí)表明，使用環(huán)孢素A后，患者會(huì)發(fā)生眼部灼燒感，盡管灼燒感在患者的接受范圍內(nèi)，也應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視[16]。由本文的結(jié)果可以看出：進(jìn)行治療以前，對(duì)照組與研究組的患者各項(xiàng)檢查指標(biāo)與主觀感受無明顯變化，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療1mo后，兩組的主觀感受癥狀均有一定程度上的好轉(zhuǎn)，SⅠt也呈現(xiàn)出一定的好轉(zhuǎn)，但研究組比對(duì)照組好轉(zhuǎn)更明顯。BUT、CFS評(píng)分指標(biāo)差別不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療3mo后，與對(duì)照組相比，研究組患者的主觀感受、SⅠt，BUT、CFS評(píng)分的差異比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均有明顯的改觀。結(jié)果表明，由于干眼癥發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，藥物治療混合型干眼癥需要干預(yù)一段時(shí)間后才能有效，且單純的玻璃酸鈉滴眼液治療療效明顯不如玻璃酸鈉滴眼液與環(huán)孢素A滴眼液聯(lián)合治療。同時(shí)，通過問詢患者可知，玻璃酸鈉滴眼液顯著的降低了環(huán)孢素A滴眼液帶來的灼燒感。

綜上所述，玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合環(huán)孢素A滴眼液治療混合型干眼癥可明顯改善患者的主觀感受評(píng)分和相關(guān)檢測指標(biāo)，顯著的降低了環(huán)孢素A滴眼液的刺激性，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。但是，在干眼癥的治療中，對(duì)于環(huán)孢素A滴眼液的用藥及停藥時(shí)間、用藥劑量等方面，仍需進(jìn)一步的臨床研究，使其發(fā)揮更大的療效。此外，由于干眼癥的誘發(fā)因素多樣且病因不明，臨床上也有采用具有修復(fù)眼表上皮細(xì)胞作用的重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子眼用凝膠聯(lián)合人工淚液[17]、中醫(yī)藥[18]等方法治療干眼癥，因此，未來也可對(duì)多種方法聯(lián)合治療干眼癥進(jìn)行臨床研究。

5王旭輝, 謝秀雯, 周建強(qiáng). 干眼癥患者人工淚液治療前、后對(duì)比敏感度的對(duì)比研究. 中國醫(yī)藥指南2013; 1: 539-541