螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利對心力衰竭患者治療效果及機制*

李璐娜， 張楊春， 蘭凱， 何睿穎， 陳旖旎

(成都市第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科， 四川 成都 610000)

心力衰竭(heart failure，HF)是心臟疾病發(fā)展的最終階段，患者因心輸出量不足主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、水腫，甚至造成肝腎功能不全，嚴(yán)重者危及生命[1]。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)在HF中占主要部分，臨床治療以血管擴張劑、正性肌力藥物等為主，但僅可在短期內(nèi)控制病情發(fā)展，且長期用藥不僅不能改善其心功能，甚至可能增加死亡風(fēng)險，因此，臨床探究新的用藥方案已成為研究熱點[2]。近年來，臨床較為廣泛使用的貝那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)，但該藥物長期使用后較易產(chǎn)生“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，以致影響整體療效[3]；螺內(nèi)酯是低效利尿劑，可顯著改善患者血管內(nèi)皮功能；兩藥聯(lián)合應(yīng)用起到協(xié)同作用[4]。本研究將螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利治療心力衰竭患者，觀察藥物對血清超敏肌鈣蛋白T(high sensitivity troponin T,hs-TnT)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)和氨基末端腦鈉肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年6月-2019年2月接受治療的心力衰竭患者80例為受試對象，按照隨機數(shù)字表法均分為觀察組與對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中有關(guān)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，(2)左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%，(3)符合美國紐約心臟病學(xué)會(new york heart association,NYHA)分級為Ⅰ～Ⅲ級，(4)經(jīng)本人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本研究藥物過敏者，(2)意識及溝通障礙者，(3)妊娠期及哺乳期婦女，(4)近6個月內(nèi)曾服用抗心衰藥物治療者，(5)嚴(yán)重肝腎功能不全者。本研究獲得醫(yī)院倫理會員會批準(zhǔn)，2組患者的臨床資料構(gòu)成見表1。

1.2 方法

1.2.1治療方法 兩組患者均給予擴血管藥物、正性肌力藥物等治療，對照組在此基礎(chǔ)上給予口服貝那普利治療(北京諾華制藥有限公司，規(guī)格10 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20030514)，初始劑量為5 mg/次、1次/d，首次服藥需監(jiān)測血壓，后期維持劑量為10 mg/次、1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服螺內(nèi)酯片(江蘇正大豐海制藥有限公司，規(guī)格20 mg/片，國藥準(zhǔn)字H32020077)20 mg/次、1次/d。兩組均以治療3個月為1個療程，均治療2個療程。

1.2.2檢測指標(biāo) 于治療前及治療6個月時，行常規(guī)靜脈采血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，提取血清；采用人hs-CRP化學(xué)發(fā)光免疫分析法試劑盒(武漢明德生物科技股份有限公司)測定hs-CRP水平，采用人腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(艾美捷科技有限公司)測定TNF-α水平，采用氧化應(yīng)激和核因子-κB(Nuclear factor kappa beta,NF-κB)免疫熒光染色法試劑盒(碧云天生物技術(shù)研究所)測定NF-κB水平，所有試劑盒操作均嚴(yán)格按照試劑盒自帶說明書進(jìn)行。采用ZONCARE-S3全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)(武漢科爾達(dá)醫(yī)療科技有限公司)、探頭頻率為2.5～4.0 MHz，檢測相關(guān)指標(biāo)[LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVDs)、左心室短軸縮短率(left ventricular fraction shortening，LVFS)]變化。采用迪瑞CS600B全自動生化分析儀(安徽圖氏生物科技有限公司)測定兩組患者血清hs-TnT、NT-proBNP、Ⅲ型前膠原氨基端肽(mouse procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)。

1.3 臨床療效評估標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]的規(guī)定，評估兩組患者治療3個月時的臨床療效。評價標(biāo)準(zhǔn)：顯效，臨床癥狀明顯改善，各項檢查均恢復(fù)正常水平，心功能[NYHA、B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)]提高≥2級，6 min步行試驗比治療前延長超過2級；有效，相關(guān)臨床癥狀有所消失，各項檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常，1級≤心功能提高、6 min步行試驗比治療前延長<2級；無效，臨床癥狀未改善或加重，影像學(xué)檢查存在異常，心功能提高不足1級，6 min步行試驗與治療前無延長、或可能縮短；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2組患者短期(3個月時)臨床療效，并記錄其治療前、治療6個月時炎癥細(xì)胞因子(hs-CRP、TNF-α、NF-κB)、心臟彩色多普勒超聲指標(biāo)(LVEF、LVDd、LVDs和LVFS)、心功能生化指標(biāo)(hs-TnT、NT-proBNP和PⅢNP)變化，通過觀察其治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況評估用藥安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

兩組患者性別、年齡、病程、病理類型、NYHA分級等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組心力衰竭患者臨床資料比較Tab.1 Comaparison of clinical data of patients with heart failure between the two groups

2.2 臨床療效

治療3個月時，兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組有效率為90.00%，顯著高于對照組的72.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心力衰竭患者治療3個月時臨床療效比較[n(%)]Tab.2 Effect of spironolactone on clinical efficacy between the two groups at 3 months of treatment [n(%)]

2.3 血清hs-CRP、TNF-α和NF-κB水平

治療6個月時，兩組患者的hs-CRP、TNF-α和NF-κB水平較治療前均有顯著下降；且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組心力衰竭患者血清hs-CRP、TNF-α、NF-κB水平Tab.3 Effect of spironolactone on the levels of serum hs-CRP, TNF-α and NF-κB between the two groups before and after treatment

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對照組治療后比較，P<0.05。

2.4 LVEF、LVDd、LVDs及LVFS

治療6個月時，兩組患者LVEF和LVFS較治療前均有顯著上升；且觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而LVDd和LVDs較治療前均有顯著下降；且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組心力衰竭患者LVEF、LVDd、LVDs及LVFS比較分)Tab.4 Effect of spironolactone on LVEF, LVDd, LVDs and LVFS between the two groups before and after

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對照組治療后比較，P<0.05。

2.5 血清hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平

治療6個月時，兩組患者h(yuǎn)s-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平較治療前均顯著下降；且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組心力衰竭患者血清hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平比較Tab.5 Effect of spironolactone on the levels of serum hs-TnT, NT-proBNP and PⅢNP between the two groups before and after treatment

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對照組治療后比較，P<0.05。

2.6 不良反應(yīng)

治療過程中，觀察組患者中出現(xiàn)2例惡心嘔吐、1例高鉀血癥，對照組4例惡心嘔吐、3例頭暈、1例高鉀血癥，均無需特殊處理即可恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.635，P=0.105)。

3 討論

CHF于臨床指的是因心肌梗死、血流動力學(xué)負(fù)荷過重、心肌病等引起的心肌損傷，為大多數(shù)心血管疾病的最終發(fā)展階段，患者主要表現(xiàn)出呼吸困難、乏力及體液潴留等癥狀，臨床主要使用藥物治療[7]。以往用藥中利尿、強心、擴血管等藥物，其短期內(nèi)改善患者血流狀態(tài)效果較好，但長期療效不佳，故而如何選擇合理藥物治療控制病情發(fā)展已成為我國年齡社會重要的公共健康問題?，F(xiàn)臨床轉(zhuǎn)以長期、修復(fù)性策略，目的是改善衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而直接性提高心功能，降低病死率。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CHF的病情發(fā)展一方面與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過渡激活有關(guān)，另一方面與心肌重構(gòu)密切相關(guān)，兩者可互相影響，形成惡性循環(huán)[8]。其中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)又分為交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，一旦過度興奮則不僅會影響體內(nèi)去甲腎上腺素的分泌，從而增強其心肌收縮力，加快心率，且還會導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ的增加，以致?lián)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及組織，形成細(xì)胞核重構(gòu)[9]。再者心機細(xì)胞上的血管緊張素Ⅱ可增加收縮蛋白的合成，且隨著膠原纖維的增多，共同造成心室重構(gòu)現(xiàn)象[10]。本研究基于該病的病因病機及論治原則，采用螺內(nèi)酯聯(lián)合貝那普利的方案治療，結(jié)果顯示，該治療方案在緩解患者臨床癥狀、降低其炎癥因子水平、提高心功能方面具有明顯優(yōu)勢，有利于預(yù)后。魏梅等[11]將兩者藥物聯(lián)合應(yīng)用于急性前壁心肌梗死患者的治療中，發(fā)現(xiàn)其可有效糾正患者左心室重構(gòu)現(xiàn)象，且對心率變異性的提高具有明顯意義，與本研究期望結(jié)果一致。

有關(guān)心力衰竭的治療中ACEI屬于我國已批準(zhǔn)使用的抗心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，其中貝那普利主要通過抑制外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)血管緊張素Ⅱ的分泌，進(jìn)而達(dá)到理想的擴血管作用，有利于心肌灌注的改善，且還可直接作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而糾正過度激活反應(yīng)，發(fā)揮有效改善心功能的作用[12]。但值得注意的是，隨著醫(yī)學(xué)不斷對治療藥物的研究，諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)ACEI類藥物短期內(nèi)使用效果較為明顯，但長期服用后較易出現(xiàn)“醛固酮逃逸現(xiàn)象”，指的是心力衰竭患者心臟內(nèi)醛固酮水平隨著病情發(fā)展惡化呈現(xiàn)上升趨勢，而長期使用ACEI類藥物，其基因多樣性可能作用于醛固酮的合成，因此無法保證醛固酮水平的穩(wěn)定降低[13]。因此，本研究在貝那普利的基礎(chǔ)上聯(lián)合螺內(nèi)酯治療，其結(jié)果顯示，觀察組治療后的臨床療效得到明顯提高，且相關(guān)炎癥因子水平顯著下降，考慮可能與螺內(nèi)酯屬于醛固酮受體抑制劑，其聯(lián)合貝那普利后可在一定程度上彌補ACEI類藥物治療的缺陷，達(dá)到理想的治療效果。炎癥因子的異常升高同樣在心力衰竭病情的發(fā)展中具有重要意義，可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重病情，其中hs-CRP甚至可作為患者心功能不全程度的評估指標(biāo)[14]。而螺內(nèi)酯對炎癥細(xì)胞因子的作用機制尚不明確，考慮可能是因為該藥物可一直醛固酮活性，與貝那普利聯(lián)合可糾正改善患者心室重構(gòu)，而病情的好轉(zhuǎn)及消退則有利于局部炎癥反應(yīng)的降低。考慮CHF治療重點之一為心功能的提高，本研究將hs-TnT、NT-proBNP、PⅢNP等指標(biāo)作為觀察對象，因此本研究通過對以上指標(biāo)的觀察檢測，結(jié)果顯示，觀察組治療后的心功能更佳，其LVEF、LVDd等心臟彩色多普勒超聲指標(biāo)與hs-TnT等生活指標(biāo)均得到更為明顯的改善，分析原因，螺內(nèi)酯其結(jié)構(gòu)同醛固酮，不僅可通過阻斷離子交換而抑制醛固酮的分泌，進(jìn)而減少貝那普利造成的“醛固酮逃逸現(xiàn)象”，還可對膠原進(jìn)行抑制作用，從而直接減輕心肌纖維化程度，有利于心功能的提高。另外，螺內(nèi)酯對CHF患者血管內(nèi)皮功能的改善同樣具有理想的改善效果，可一定程度上提高內(nèi)皮一氧化氮的合成，達(dá)到擴血管、降血壓作用。而兩組患者治療后的相關(guān)不良反應(yīng)比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，一方面證實兩者藥物聯(lián)合使用后并不會增加治療過程中相關(guān)不良反應(yīng)，另一方面，本研究涉及樣本量過少，觀察時間較短，有待加強后再次深入探討，而相關(guān)研究顯示，ACEI藥物聯(lián)合螺內(nèi)酯治療劑量一旦達(dá)到50 mg/d，則可能增加高血鉀癥發(fā)生風(fēng)險，需引起注意[15]。

綜上所述，在貝那普利的基礎(chǔ)上聯(lián)合螺內(nèi)酯確可有效改善心力衰竭患者炎癥反應(yīng)，提高其臨床療效，且還可顯著提高心功能，且不會增加臨床相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。