中國(guó)多中心主觀認(rèn)知下降縱向研究——SILCODE方案

王曉妮 趙 忠 韓 瓔

人口老齡化使癡呆發(fā)生率在我國(guó)乃至全球范圍內(nèi)快速增長(zhǎng)，其中阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是引起癡呆最常見(jiàn)的病因之一。截至2016年，全球195個(gè)國(guó)家患有AD及其他癡呆的人數(shù)已達(dá)4000萬(wàn)[1]。預(yù)計(jì)到2050年，中國(guó)僅AD癡呆患者將從600萬(wàn)增長(zhǎng)至2800萬(wàn)，帶來(lái)極大的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)[2]。而目前即使是針對(duì)AD癡呆前期即輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)階段治療的藥物研發(fā)結(jié)果也基本都是陰性的，因此越來(lái)越多的研究者把目光放在更早期的階段——AD臨床前期[3]。AD的病理生理過(guò)程包括淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)和tau蛋白在大腦中的沉積，以及相繼產(chǎn)生的神經(jīng)變性，均可在癥狀出現(xiàn)前幾十年發(fā)生[4]。這一長(zhǎng)達(dá)幾十年的漫長(zhǎng)臨床前期進(jìn)展過(guò)程給我們提供了寶貴的、以延遲或阻止臨床癡呆發(fā)生為目標(biāo)的AD超早期干預(yù)時(shí)間窗。

主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)指患者感到自我認(rèn)知水平較前下降，但客觀神經(jīng)心理學(xué)檢查未達(dá)到MCI或癡呆，近來(lái)被認(rèn)為是AD臨床前期的指征[5]。這類(lèi)人群通常會(huì)主動(dòng)尋求醫(yī)學(xué)幫助，干預(yù)相對(duì)容易且費(fèi)用較少。但SCD具有異質(zhì)性，多種原因如正常老化、精神疾病、其他神經(jīng)疾病、藥物濫用等均可能引起SCD，并且研究發(fā)現(xiàn)多種因素如受教育程度、性別、載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因型等可影響SCD人群中Aβ沉積的陽(yáng)性率[6]。因此明確SCD對(duì)AD臨床前期的診斷價(jià)值，并尋找可精確定位、定量這一人群中AD臨床前期診斷的因素，對(duì)AD超早期診斷和治療至關(guān)重要。

體液檢查、神經(jīng)影像和分子影像等技術(shù)的發(fā)展，為研究SCD提供了方法。淀粉樣蛋白正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography, Amyloid-PET)可以在活體內(nèi)觀察到腦內(nèi)Aβ沉積，已被納入AD診斷和研究標(biāo)準(zhǔn)[4]。tau-PET可活體觀察tau蛋白的沉積，其二代示蹤劑可高選擇性的結(jié)合tau蛋白磷酸化以后形成的雙螺旋絲(paired helical filaments, PHF)，從而為研究提供了可靠的方法。隨著3.0T磁共振機(jī)器的廣泛應(yīng)用，神經(jīng)影像包括結(jié)構(gòu)磁共振、彌散張量成像和靜息態(tài)功能磁共振在AD的研究和診斷中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，其分析手段的發(fā)展更是為深入全面的進(jìn)行AD腦機(jī)制的研究提供了方法。

韓瓔教授于2017年成立了國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)-中國(guó)AD臨床前期聯(lián)盟，目前已有180家醫(yī)院、高校和科研院所加盟[7]。通過(guò)與德國(guó)合作，借鑒德國(guó)DELCODE(DZNE longitudinal cognitive impairment and dementia study)研究在國(guó)內(nèi)發(fā)起了SILCODE研究(sino longitudinal study on cognitive decline)——國(guó)內(nèi)首個(gè)多中心SCD縱向研究隊(duì)列(clinicaltrail注冊(cè)號(hào)：NCT03370744)，研究流程圖見(jiàn)圖1[8，9]。本隊(duì)列的研究目的為明確SCD對(duì)AD臨床前期的診斷價(jià)值和對(duì)認(rèn)知下降的預(yù)測(cè)價(jià)值，并建立針對(duì)SCD人群的早期診斷和轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)模型，筆者希望這一隊(duì)列的建立能有助于生物學(xué)標(biāo)志物模型驗(yàn)證及AD臨床前期研究標(biāo)準(zhǔn)等一系列流程在國(guó)內(nèi)傳播實(shí)施。

圖1 SILCODE研究流程圖Aβ-PET.淀粉樣蛋白正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像；FDG-PET.葡糖糖代謝正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像；fMRI.功能磁共振

一、SCD臨床評(píng)估

1.SCD的臨床特征：隱匿起病，逐漸進(jìn)展。若符合SCD-plus診斷框架，可增加其AD臨床前期的可能性[5]。此外，既往研究認(rèn)知下降主訴是否持續(xù)、主訴嚴(yán)重程度及SCD病例來(lái)源(社區(qū)vs醫(yī)院)等特征均可能影響SCD人群未來(lái)發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)[10～12]。

2.SCD神經(jīng)心理學(xué)檢查：神經(jīng)心理學(xué)檢查包括多個(gè)認(rèn)知域(記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行和計(jì)劃功能、注意力等)的主訴檢查、總體認(rèn)知評(píng)價(jià)、不同認(rèn)知域檢查、神經(jīng)精神癥狀評(píng)估及日常生活能力評(píng)估?？傮w認(rèn)知評(píng)價(jià)推薦使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)，對(duì)于低教育老年人可采用基礎(chǔ)版MoCA。認(rèn)知域評(píng)估需至少包括記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行功能，可使用聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)評(píng)估記憶，動(dòng)物詞語(yǔ)流暢性和波士頓命名評(píng)估語(yǔ)言，形狀連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)評(píng)估執(zhí)行功能。焦慮抑郁評(píng)估采用漢密爾頓焦慮抑郁量表或老年抑郁量表進(jìn)行量化評(píng)價(jià)。精神癥狀評(píng)估采用神經(jīng)精神量表。同時(shí)，研究中還可加入睡眠評(píng)估等檢查。

二、SCD實(shí)驗(yàn)室檢查

1.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：AD臨床前期SCD患者無(wú)特異性改變，主要用于鑒別診斷及研究。包括血常規(guī)、血糖、血脂、肝臟和腎臟功能相關(guān)檢查、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能相關(guān)檢查、HIV和梅毒篩查等用以除外其他可以導(dǎo)致認(rèn)知下降的疾病。研究中也可加入免疫信息如C反應(yīng)蛋白、白介素等。

2.基因檢測(cè)：ApoEε4等位基因是目前所知散發(fā)型AD最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)基因，研究發(fā)現(xiàn)攜帶ApoEε4的SCD較非攜帶者有更高的癡呆轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和Aβ沉積[13]。 ApoE基因分型將有助于發(fā)現(xiàn)AD臨床前期SCD患者。

3.腦脊液檢測(cè)：AD患者腦脊液中 T-tau和P-tau蛋白增加，Aβ42含量下降[14]。其中腦脊液 Aβ42/Aβ40比值對(duì)于AD診斷的敏感度及特異性均優(yōu)于腦脊液Aβ42，腦脊液P-tau/Aβ42比值對(duì)于腦內(nèi)病理性斑塊的存在具有較高的敏感度與特異性。但一項(xiàng)多中心SCD研究發(fā)現(xiàn)，不同SCD隊(duì)列之間腦脊液Aβ42含量和陽(yáng)性率存在差異，腦脊液標(biāo)志物的界值有待進(jìn)一步探索[15]。

4.尿阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)：AD7c-NTP是神經(jīng)絲蛋白中的一種，研究發(fā)現(xiàn)尿AD7c-NTP在AD癡呆患者中上升，并且對(duì)診斷AD癡呆具有較好的敏感度和特異性[16]。同時(shí)其與腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積之間也具有相關(guān)性[17]。但其在AD臨床前期SCD人群中的變化和對(duì)AD超早期的識(shí)別能力尚未明確。

三、SCD影像學(xué)檢查

1. 結(jié)構(gòu)磁共振成像：臨床閱片上，AD臨床前期SCD患者無(wú)特異性改變，主要用于排除顱內(nèi)占位、感染和腦血管病等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?；隗w素的研究則發(fā)現(xiàn)SCD患者相較于正常對(duì)照左側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度減少[18]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Aβ陽(yáng)性的SCD人群較Aβ陰性的SCD人群內(nèi)側(cè)顳葉體積減少[19]。采集參數(shù)詳見(jiàn)中國(guó)腦成像聯(lián)盟網(wǎng)站(www.abimaging.org)。

2.彌散張量成像：本課題組通過(guò)構(gòu)建白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)SCD患者較NC全局效率和局部效率顯著下降，且核心節(jié)點(diǎn)之間的連接強(qiáng)度下降[20]。但與MCI及AD癡呆患者不同，SCD患者關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)“富人俱樂(lè)部結(jié)構(gòu)”仍然保留[21]。采集參數(shù)詳見(jiàn)中國(guó)腦成像聯(lián)盟網(wǎng)站(www.abimaging.org)。

3.功能磁共振成像：本課題組比較了SCD患者與正常對(duì)照功能活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)SCD患者雙側(cè)頂下小葉、右側(cè)枕上回、顳下回、枕下回和小腦后葉ALFF值增加，顯示這些腦區(qū)功能活動(dòng)增加[22]。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)結(jié)合低頻振幅和分頻段低頻振幅可以更好地區(qū)分正常對(duì)照和SCD人群[23]。條件允許的單位也可以采用任務(wù)態(tài)功能磁共振成像，如以?xún)?nèi)嗅皮質(zhì)嗅覺(jué)行為學(xué)功能為核心的特異性任務(wù)范式設(shè)計(jì)，以檢測(cè)病理性蛋白導(dǎo)致的早期腦損傷[24]。采集參數(shù)詳見(jiàn)中國(guó)腦成像聯(lián)盟網(wǎng)站(www.abimaging.org)。

4.18氟標(biāo)記脫氧葡萄糖-PET(18fluorodeoxyglucose-PET,18FDG-PET)：AD患者主要表現(xiàn)為顳頂聯(lián)合區(qū)、楔前葉和扣帶回后部低代謝，而在SCD人群中發(fā)現(xiàn)葡萄糖低代謝主要位于腦室周?chē)鶾25]。

5.β淀粉樣蛋白PET(beta-amyloid PET, Aβ-PET)：Aβ沉積陽(yáng)性的被試對(duì)自我記憶能力更不自信，且程度與右內(nèi)側(cè)顳葉、前扣帶回、右楔前葉和后扣帶回Aβ沉積相關(guān)[26]。Meta分析發(fā)現(xiàn)SCD人群Aβ陽(yáng)性率波動(dòng)在12%～43%[27]。推薦考慮AD臨床前期的SCD患者完成該項(xiàng)檢查。

6.tau-PET：杏仁核、內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬旁回、梭狀回、頂下小葉的tau蛋白沉積可有效鑒別AD癡呆與正常對(duì)照，準(zhǔn)確率達(dá)93%[28]。研究發(fā)現(xiàn)AD臨床前期(Aβ沉積陽(yáng)性)出現(xiàn)楔前葉、杏仁核、顳上溝、內(nèi)嗅皮質(zhì)、梭狀回、頂下小葉、顳下回和顳中回tau蛋白沉積的增加。tau-PET在AD臨床前期的SCD患者中的改變有待進(jìn)一步研究，推薦Aβ-PET陽(yáng)性的SCD患者完成該項(xiàng)檢查。

四、SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)

SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)與之前正常狀態(tài)比較，自我感覺(jué)持續(xù)的認(rèn)知功能下降，且與急性事件無(wú)關(guān)。(2)經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正后，標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知測(cè)試正常，未達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Jak/Bondi的MCI神經(jīng)心理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]。SCD診斷流程圖見(jiàn)圖2。

圖2 SCD診斷流程圖MCI.輕度認(rèn)知障礙； NC.正常對(duì)照；SCD.主觀認(rèn)知下降；AD.阿爾茨海默病

AD臨床前期SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)/SCD-plus診斷標(biāo)準(zhǔn)：在滿(mǎn)足SCD診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，需滿(mǎn)足以下條件：①主觀感覺(jué)記憶下降而非其他認(rèn)知功能下降；②發(fā)病時(shí)間<5年；③起病年齡≥60歲；④對(duì)認(rèn)知減退存在擔(dān)憂(yōu)；⑤自我感覺(jué)記憶力較同年齡人差；⑥認(rèn)知下降得到知情者的證實(shí)；⑦攜帶載脂蛋白Eε4等位基因(ApoEε4)；⑧有AD生物學(xué)標(biāo)志物的證據(jù)。其中第4條是診斷SCD-plus的必要條件，第8條是診斷AD臨床前期SCD的必要條件。

五、展 望

綜上所述，隨著對(duì)AD認(rèn)識(shí)的逐漸加深和技術(shù)手段的發(fā)展，越來(lái)越多的研究聚焦于AD臨床前SCD。但由于SCD的異質(zhì)性，圍繞“如何早期診斷和預(yù)測(cè)向AD進(jìn)展的SCD”這一主題，仍有許多亟待解決的問(wèn)題。(1)目前用于診斷的金標(biāo)準(zhǔn)主要是Aβ-PET和腦脊檢查，但前者有輻射且昂貴，后者為有創(chuàng)檢查，無(wú)法大規(guī)模普及。因此急需通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，對(duì)比分析和聯(lián)合應(yīng)用各種生物學(xué)標(biāo)志物，發(fā)展臨床簡(jiǎn)便易行的超早期AD檢測(cè)新方法。(2)仍需進(jìn)一步明確風(fēng)險(xiǎn)基因及其他危險(xiǎn)因素在SCD人群中的作用機(jī)制。(3)需大樣本縱向研究明確SCD作為AD的臨床前期指征，其生物學(xué)標(biāo)志物損害特征預(yù)測(cè)正常老年人→SCD→MCI→AD 轉(zhuǎn)化的規(guī)律；同時(shí)，國(guó)內(nèi)外SCD之間的差異尚未明確，未來(lái)可進(jìn)一步通過(guò)多中心縱向隊(duì)列的跨文化比較，實(shí)現(xiàn)AD臨床前期SCD診療的國(guó)際化。最后，由于我國(guó)的AD研究起步較晚，臨床實(shí)踐中很多神經(jīng)科、老年科及精神科醫(yī)生對(duì)SCD這一概念缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，對(duì)AD的印象還停留在癡呆期。筆者希望通過(guò)SILCODE研究的實(shí)施，加強(qiáng)對(duì)SCD相關(guān)知識(shí)的普及和進(jìn)一步規(guī)范診斷流程。