自體富血小板膠治療糖尿病性皮膚潰瘍療效的Meta分析

白松杰 顏亞嵐 張 莉 曾 冰 王 薇 黃志勇

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，目前全球成人糖尿病患者約有4.25億人，其中中國(guó)患者1.14億人，占總數(shù)的26.8%。隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、生活方式轉(zhuǎn)變及人口老齡化，中國(guó)糖尿病發(fā)生率還在不斷增長(zhǎng)。目前中國(guó)已經(jīng)成為糖尿病第一大國(guó)，其2型糖尿病發(fā)生率達(dá)到了10.4%[1]。糖尿病已經(jīng)成為我國(guó)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最重的疾病之一，糖尿病及其并發(fā)癥的診治也是當(dāng)代醫(yī)生所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

糖尿病性皮膚潰瘍(diabetic skin ulcer，DSU)是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，常在糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病性下肢血管病變的基礎(chǔ)上發(fā)生、發(fā)展，且多數(shù)進(jìn)展為慢性難愈性潰瘍，其中糖尿病足病(diabetic foot，DF)是DSU中最嚴(yán)重和治療最困難的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者截肢的最主要原因。一旦發(fā)病，清創(chuàng)換藥等常規(guī)治療效果欠佳。自體富血小板膠(autologous platelet-rich gel，APG)是通過(guò)采集患者自身血液，提取出富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)，與凝血酶和鈣混合而成的膠狀物質(zhì)[2]。APG與組織接觸后，可激活其中的血小板，釋放多種生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)組織修復(fù)和傷口愈合。目前國(guó)內(nèi)外已有APG治療DSU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，但研究結(jié)果存在一定爭(zhēng)議[3, 4]。本研究對(duì)APG治療DSU的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

材料與方法

1.文獻(xiàn)檢索：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集APG治療DSU的RCT，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2019年8月。采用主題詞和自由詞組合進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括自體富血小板凝膠、自體血小板膠、富血小板血漿、皮膚潰瘍、糖尿病足、糖尿病足潰瘍；英文檢索詞包括autologous platelet-rich gel、autologous platelet gel、platelet rich plasma、skin ulcer、diabetic foot、leg ulcer、foot ulcer。在進(jìn)行Meta分析的同時(shí)，定期檢索以上數(shù)據(jù)庫(kù)避免遺漏新文獻(xiàn)，并檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：以中英文發(fā)表的RCT。(2)研究對(duì)象：根據(jù)臨床表現(xiàn)或病理學(xué)診斷為DSU的患者，其年齡、性別或種族不限。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，局部應(yīng)用APG或PRP，是否伴其他局部或藥物治療不限，用藥療程和劑量不限；對(duì)照組采用常規(guī)治療，可采用安慰劑或空白對(duì)照。(4)結(jié)局指標(biāo)：潰瘍愈合率、治療有效率、潰瘍愈合時(shí)間、不良反應(yīng)、住院時(shí)間及住院費(fèi)用。

3.文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①APG或PRP來(lái)源于異體血液;②不隨機(jī)或隨機(jī)方法不正確的文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④未提供有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

4.資料提?。河蓛擅u(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，如有分歧，則通過(guò)與第3位評(píng)價(jià)員協(xié)商解決。提取的資料包括：①納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名、發(fā)表時(shí)間等；②研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施;③納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià);④結(jié)局指標(biāo)。

5.質(zhì)量評(píng)價(jià)：由兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)Cochrane手冊(cè)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)所納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用RR為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)變量采用MD或SMD為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供其95% CI。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10或I2≤50%時(shí)，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若納入研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，則對(duì)結(jié)果進(jìn)行亞組分析或敏感度分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)720篇，最終納入27個(gè)RCT[3,5～30]，共計(jì)1782例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究的基本特征及方法學(xué)評(píng)價(jià)：納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表2。

3.潰瘍愈合率：共納入25個(gè)RCT，包括1704例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，APG可提高DSU愈合率(RR=1.52，95% CI：1.24～1.85，P=0.000，圖2)。根據(jù)試驗(yàn)組不同治療方案進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，APG聯(lián)合封閉式負(fù)壓引流(VSD)治療雖可增加DSU愈合率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.64，95% CI：0.60～4.44，P=0.330,圖3)。

4.治療有效率：共納入20個(gè)RCT，包括1387例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示， APG治療有效率高于常規(guī)治療(RR=1.25，95% CI:1.12～1.40，P=0.000,圖4)。

表1 納入研究的基本特征

T.試驗(yàn)組；C.對(duì)照組；APG.自體富血小板凝膠；PRP.富血小板血漿；PPP.貧血小板血漿；VSD.封閉式負(fù)壓引流；NT.常規(guī)治療；MEBO.美寶濕潤(rùn)燒傷膏；URGO.納米銀敷料或脂質(zhì)水膠敷料；RBBFGFG.重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠；ITNPCTI.智能創(chuàng)傷負(fù)壓綜合治療儀；①.潰瘍愈合率；②.治療有效率；③.潰瘍愈合時(shí)間；④.不良反應(yīng)；⑤.住院時(shí)間；⑥.住院費(fèi)用

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 APG治療組與常規(guī)治療組潰瘍愈合率比較的Meta分析

圖3 APG聯(lián)合VSD治療與常規(guī)治療組潰瘍愈合率比較的Meta分析

圖4 APG治療組與常規(guī)治療組治療有效率比較的Meta分析

5.潰瘍愈合時(shí)間：共納入12個(gè)RCT，包括754例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，APG可縮短DSU愈合時(shí)間(MD=-10.61，95% CI：-12.86～-8.36，P=0.000，圖5)。

圖5 APG治療組與常規(guī)治療組潰瘍愈合時(shí)間比較的Meta分析

6.住院時(shí)間：共納入6個(gè)RCT，包括415例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，APG可縮短DSU患者住院時(shí)間(MD=-13.67，95% CI：-16.07～-11.27，P=0.000,圖6)。

圖6 APG治療組與常規(guī)治療組住院時(shí)間比較的Meta分析

7.住院費(fèi)用:共納入5個(gè)RCT，包括324例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，APG未明顯增加患者住院費(fèi)用(SMD=-1.46，95% CI：-4.39～1.47，P=0.330,圖7)。

圖7 APG治療組與常規(guī)治療組住院費(fèi)用比較的Meta分析

8.不良反應(yīng)：共納入8個(gè)RCT，包括467例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)治療比較，APG未明顯增加患者不良反應(yīng)(RR=0.80，95% CI：0.34～1.89，P=0.620，圖8)。

9.敏感度分析：對(duì)存在明顯異質(zhì)性的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感度分析。排除與總體異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)治療比較，APG治療可以增加潰瘍愈合率和治療有效率，并縮短潰瘍愈合時(shí)間和住院時(shí)間 (表3)。

討 論

本研究對(duì)APG治療DSU的有效性及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入27個(gè)RCT，包括1782例患者。Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)治療比較，局部應(yīng)用APG可以提高潰瘍愈合率，縮短潰瘍愈合時(shí)間和住院時(shí)間，同時(shí)不增加患者住院費(fèi)用，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

圖8 APG治療組與常規(guī)治療組不良反應(yīng)比較的Meta分析

表3 敏感度分析

APG與組織接觸后，可激活其中的血小板，釋放血小板源性生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子及表皮生長(zhǎng)因子等，從而促進(jìn)組織修復(fù)和再生[2]。牛彩麗等[31]和Del Pino-Sedeno等[32]對(duì)PRP治療糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcers，DFU)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果均表明PRP可以提高DFU的愈合率。APG由PRP與凝血酶和鈣混合而成，與PRP有相似的促傷口愈合作用，本研究納入了經(jīng)APG或PRP治療的患者，并且納入了DFU和DSU的患者，更加全面地評(píng)價(jià)了APG對(duì)糖尿病患者的作用。Li等[33]納入15個(gè)RCT的Meta分析表明APG可以增加糖尿病慢性皮膚潰瘍愈合率，與本研究結(jié)果相似。因大部分研究沒(méi)有對(duì)DF采用Wagner分級(jí)評(píng)定，所以本研究未能對(duì)患者潰瘍的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析。對(duì)于潰瘍程度較輕的患者，是否需要APG治療還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)APG治療DSU可以縮短潰瘍愈合時(shí)間和患者的住院時(shí)間，但是各研究間存在異質(zhì)性，考慮與各研究間的治療方案不同及患者潰瘍的嚴(yán)重程度不同有關(guān)。本研究根據(jù)不同的治療方案進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APG聯(lián)合VSD治療雖可增加DSU愈合率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量不足有關(guān)，APG聯(lián)合其他治療方法是否具有更好的療效還需今后進(jìn)一步研究予以證實(shí)。

Hirase等系統(tǒng)評(píng)價(jià)了PRP治療DFU的療效，結(jié)果表明，PRP可以加快患者的潰瘍愈合速度，縮短潰瘍愈合時(shí)間。目前各學(xué)科都在倡導(dǎo)加速康復(fù)理念，APG縮短潰瘍愈合時(shí)間，加快患者康復(fù)，值得引起注意。本研究雖表明APG未明顯增加患者住院費(fèi)用，但是目前仍缺乏相關(guān)的成本效益分析。在安全性方面，APG來(lái)源于自體血液，避免了潛在的免疫反應(yīng)。本研究表明APG未明顯增加患者不良反應(yīng)，與牛彩麗等[31]研究報(bào)道相似。

本研究對(duì)異質(zhì)性較大的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了敏感度分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)紀(jì)祥等[27]、楊惠嵐等[5]及謝娟等[25]研究異質(zhì)性較大，其中楊惠嵐等[5]和謝娟等[25]研究未具體描述隨機(jī)方法，可能存在選擇性偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量較低。應(yīng)紀(jì)祥等[27]研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組與對(duì)照組潰瘍愈合率均為100%，與其他研究有一定差異。在排除與總體異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果同樣支持所有研究的合并結(jié)論，結(jié)果穩(wěn)定一致。

本研究的局限性：①部分文獻(xiàn)未描述具體隨機(jī)方法，可能存在選擇性偏倚;②多數(shù)研究未報(bào)告分配隱藏和盲法的具體實(shí)施情況，導(dǎo)致納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高;③未對(duì)患者潰瘍的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性;④各研究間常規(guī)治療方案不一，可能增加一定的異質(zhì)性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，APG治療DSU具有較好的療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論仍需開(kāi)展深入研究予以證實(shí)。