基于數(shù)據(jù)挖掘的麥冬現(xiàn)代臨床量效關(guān)系探索

秦空 韓析霖 傅延齡

麥冬入藥歷史悠久，它是滋陰補(bǔ)虛的傳統(tǒng)中藥材，首以“麥門冬”之名入《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]，被列為上品，其功效多從主治病癥入手闡述，為治“心腹結(jié)氣，傷中傷飽，胃絡(luò)脈絕，羸瘦短氣” ?！侗静菥V目》[2]云：“麥須曰虋(音門)，此草根似麥而有須，其葉如韭，凌冬不凋，故謂之麥虋冬。”2015版《中華人民共和國藥典》記載為百合科植物麥冬OphiopogonJapouicus(L.f.)Ker-Gaw的干燥塊根[3]，其味甘、微苦，其性微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，具有滋陰潤肺、生津液、清心火、補(bǔ)虛等作用，臨床多用于燥咳、心悸怔忡、不寐、胃脘疼痛、口燥渴、陰虛便秘、咽喉灼痛等癥。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，麥冬具有抗心肌缺血、抗血栓、抗炎、抗腫瘤、降低血糖、防止腦缺血、抗老化、止咳、增強(qiáng)免疫力、保護(hù)心臟等各種藥理活性[4]。但是，臨床應(yīng)用中麥冬在處方中的用量變化很復(fù)雜，使得其所產(chǎn)生的作用也不盡相同。藥物劑量是決定方劑效力的重要因素[5]，也是方劑最具研究價值的內(nèi)容。而中藥量效關(guān)系是藥物劑量與效應(yīng)之間的相互關(guān)系，主要表現(xiàn)為藥物的劑量決定著療效，臨床用藥所產(chǎn)生的效力隨著用藥劑量的變化而改變，這是臨床用藥劑量的基礎(chǔ)，也是臨床療效和安全性的依據(jù)[6]。

“中醫(yī)不傳之秘在于藥量”，歷代醫(yī)家都十分重視藥物量效關(guān)系的問題。如明代李中梓言：“寒熱溫涼，一匕之謬，覆水難收?！鼻宕跚迦我舱f：“藥味要緊，分量更要緊。”然而，在臨床中影響中藥量效關(guān)系的因素很多，包括疾病對藥物的反應(yīng)性不同、患者個體差異、藥材本身的產(chǎn)地炮制等。單味藥物在復(fù)方中的用量也會受到其他藥物用量的影響，體現(xiàn)出量效關(guān)系的復(fù)雜性。最近研究顯示，數(shù)據(jù)挖掘方法為探索臨床中藥劑量和效應(yīng)之間的規(guī)律提供了新的思路，應(yīng)用前景十分廣闊[7-8]。此次研究計劃從臨床醫(yī)案中麥冬用量入手，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討麥冬在實(shí)際應(yīng)用中的用量與效應(yīng)關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中，使用搜索詞“麥冬”“麥門冬”，對2009年1月1日至 2019年1月1日期間在知網(wǎng)發(fā)表的含有麥冬的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)案和臨床觀察進(jìn)行匯總分類，共有412篇。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)處方中包含麥冬；(2)明確標(biāo)示出方劑組成；(3)有確切的麥冬用量；(4)湯劑劑型。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)方劑藥物組成不明確；(2)處方中麥冬沒有標(biāo)出用量；(3)采用丸、散、膏劑；(4)文獻(xiàn)重復(fù)的僅采用1次。篩選后共剩余344篇符合標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

在建立標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的數(shù)據(jù)庫之前，參考《中藥學(xué)》第二版，用以規(guī)范病名及藥名。若案例當(dāng)中出現(xiàn)“麥門冬”一詞，均替換為“麥冬”。規(guī)范案例中的病名，例如失眠、入睡難、睡眠不足等描述同類癥狀疾病的均統(tǒng)一成“不寐”；大便干、排便困難均改為“大便難”；心慌、心中悸動不安均統(tǒng)一成“心悸”。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 24統(tǒng)計軟件處理分析藥物和主治病癥的頻次。關(guān)聯(lián)規(guī)則方法：使用SPSS Modeler 14.1軟件的Apriori模型，處理分析麥冬的使用劑量與主治病癥的關(guān)聯(lián)性。數(shù)據(jù)庫構(gòu)建：采用雙人錄入，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的案例處方信息，輸入Excel，構(gòu)建麥冬用量效應(yīng)數(shù)據(jù)庫，包括編號、名稱、出處、麥冬劑量(g)、主治病癥及用藥成分。Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：根據(jù)某一病癥在病案中是否出現(xiàn)，出現(xiàn)設(shè)置T，不出現(xiàn)設(shè)置F。

2 結(jié)果

2.1 麥冬臨床劑量使用的頻次統(tǒng)計

使用SPSS頻次分析344首處方，其中麥冬的使用劑量范圍為3～60 g，較多的有15 g、10 g、20 g、30 g，其他為12 g、9 g、60 g、24 g、25 g、40 g等，平均值為15.85 g。頻次最高的麥冬用量為15 g，總計116次；其余的依次是10 g、20 g、30 g，頻次是98、39、34次。在現(xiàn)代臨床中，麥冬通常的使用劑量多是15 g、10 g、20 g、30 g。見表1。

表1 麥冬臨床劑量使用頻次統(tǒng)計表

2.2 麥冬相關(guān)主治病癥的頻次統(tǒng)計

使用SPSS頻次分析，將臨床醫(yī)案主治病癥(優(yōu)先輸入主癥，病名次之；既有主癥又有病名，取主癥)根據(jù)頻次排序，僅列出頻次≥3的病癥。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：麥冬主要應(yīng)用于心悸、咳嗽、不寐、胃脘痛、糖尿病、胸悶胸痛、短氣乏力、大便難、干燥綜合征、口干口渴、眩暈、咽喉痛、低熱、肺癌等。其中治療心悸的臨床應(yīng)用頻次最高為36次，其次為咳嗽、不寐、胃脘痛，頻次分別為34、22、21次。在現(xiàn)代臨床中，麥冬廣泛應(yīng)用于心悸、咳嗽、不寐、胃脘痛的治療。見表2。

2.3 麥冬劑量與主治病癥的關(guān)聯(lián)分析

使用SPSS Modeler里的Apriori模型分析麥冬用量與相關(guān)病癥是否存在一定的規(guī)律。采用關(guān)聯(lián)規(guī)則[9-10]方法可挖掘匿藏在大型數(shù)據(jù)集中的有意義的聯(lián)系。所發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系可用關(guān)聯(lián)規(guī)則或頻繁項(xiàng)集的形式表示不同項(xiàng)目在相同事件中的關(guān)聯(lián)性，即頻繁發(fā)生的項(xiàng)和所有子集間的屬性關(guān)系[11]。研究可發(fā)現(xiàn)麥冬的不同使用量與不同病癥之間的相關(guān)程度，僅列出支持度≥2.9%，提升度≥1的關(guān)聯(lián)結(jié)果。見圖1和表3。

表2 麥冬相關(guān)主治病癥的頻次統(tǒng)計表

圖1 麥冬用量與主治病癥關(guān)聯(lián)圖

表3 麥冬臨床用量與主治病癥關(guān)聯(lián)規(guī)律

表3中支持度代表了某個主治疾病在整個病例中所占的比例，置信度是規(guī)則支持度與支持度的比值，表示當(dāng)發(fā)生某種病癥的時候麥冬用量的概率。提升度(Lift)是衡量某個規(guī)則的預(yù)測力的重要指標(biāo)，它是置信度與先驗(yàn)概率的比率。提升度>1的規(guī)律有實(shí)際意義，提示麥冬用量與某種病癥的有效強(qiáng)關(guān)聯(lián)[12]。在圖1中，線的粗細(xì)代表相關(guān)度，線越粗，相關(guān)性越大；相反，線越細(xì)，相關(guān)性越小。

以15 g麥冬與心悸為例，支持度是10.50%，代表心悸占整個案例的10.50%，置信度為38.89%，表示心悸出現(xiàn)后，麥冬用量為15 g的概率。也就是說當(dāng)出現(xiàn)心悸后，麥冬用量為15 g的概率為38.89%，提升度為1.15>1，表示心悸與麥冬用量為15 g是一條有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

根據(jù)相關(guān)分析結(jié)果，當(dāng)患者出現(xiàn)心悸癥狀時，15 g為麥冬常用量；當(dāng)患者有咳嗽表現(xiàn)時，10 g、15 g是麥冬常用量；當(dāng)患者出現(xiàn)不寐癥狀時，20 g是麥冬常用量；當(dāng)患者有胃脘痛表現(xiàn)時，15 g、20 g是麥冬常用量；當(dāng)患者有胸悶胸痛表現(xiàn)時，10 g是麥冬常用量；當(dāng)患者有糖尿病時，15 g是麥冬常用量；當(dāng)患者有短氣乏力表現(xiàn)時，15 g是麥冬常用量；當(dāng)患者有大便難表現(xiàn)時，30 g是麥冬常用量；當(dāng)患者出現(xiàn)口干口渴癥狀時，30 g是麥冬常用量；當(dāng)患者有干燥綜合征時，30 g是麥冬常用量；當(dāng)患者有眩暈表現(xiàn)時，12 g是麥冬常用量。

3 討論

臨床處方用量是療效的關(guān)鍵，方藥劑量效應(yīng)關(guān)系是臨床中藥劑量應(yīng)用的重要根據(jù)之一。所謂量效關(guān)系[13]，是指當(dāng)藥物的劑量或濃度在一定范圍和程度上增減變化，藥物的效應(yīng)作用也隨之呈正相關(guān)性的增減。如張仲景的小承氣湯、厚樸三物湯、厚樸大黃湯，藥物組成均相同，只因用量有差別則功效主治各異。

2015版《中華人民共和國藥典》(一部)中，麥冬用量為6～12 g。而本研究中麥冬用量頻次分析顯示：現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，麥冬用量平均值為15.85 g，最大用量為60 g，最小用量為3 g，最常用量為15 g、10 g、20 g、30 g，說明臨床實(shí)際用量較《中華人民共和國藥典》(一部)規(guī)定用量有所突破，用量范圍擴(kuò)寬，也反映出臨床藥物用量的復(fù)雜性和多變性。經(jīng)方麥門冬湯中麥冬用量達(dá)7升，經(jīng)實(shí)測原書中7升麥冬重量約為741 g，在“煮取六升，溫服一升”后一次攝入量為123.4 g，足見麥冬用量之大[14]?！侗静菪戮帯穂15]明確提出麥冬清熱的使用劑量應(yīng)較大：“世人未知麥冬之妙，往往少用之而不能成功，為可惜也。不知麥冬必須多用，力量始大。蓋火伏于肺中，爍干內(nèi)液，不用麥冬之多，則火不能制矣。熱熾于胃中，熬盡真陰，不用麥冬之多，則火不能息矣?！睏钊A升等[16]認(rèn)為在治療肺胃陰虛有火的氣逆咳喘時，當(dāng)重用麥冬為君，成人藥量應(yīng)掌握在30～60 g為宜。黃仕沛[17]認(rèn)為治療陰虛為本、咳嗽上氣為標(biāo)的疾病時，應(yīng)如吳鞠通所言的“非重用不足以為功”，重用麥冬至60～120 g。

從麥冬復(fù)方與主治病癥的頻次分析中，可發(fā)現(xiàn)麥冬廣泛應(yīng)用于治療心悸、咳嗽、不寐、胃脘痛等。其中，心悸的頻次最高。若主治病癥和其中的兼夾癥狀出現(xiàn)不一致的情況，則會舍棄掉兼夾癥狀。這就會導(dǎo)致某一類病癥的頻次升高，而另一類的降低，使得分析結(jié)果不夠客觀真實(shí)，這也是頻次分析的局限性。

通過對麥冬用量與主治病癥關(guān)聯(lián)規(guī)律的分析，可以看出麥冬的不同用量與不同病癥在臨床中存在一定的有效強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。即患者出現(xiàn)某種病癥時，麥冬相對應(yīng)的最常用量。但由于麥冬不是單方而是以入復(fù)方的形式在湯劑中發(fā)揮作用，其作用的發(fā)揮或受到復(fù)方中其他藥物的聯(lián)合影響。例如，很難明確15 g麥冬在心悸病癥中究竟發(fā)揮了多大作用，亦或是否為最主要的作用。在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，麥冬以入復(fù)方的形式應(yīng)用廣泛，例如用于治療心悸的炙甘草湯、天王補(bǔ)心丹、麥門冬煎；治療不寐的清營湯、清宮湯；治療咳嗽的麥門冬湯、沙參麥冬湯、清燥救肺湯、百合固金湯；治療口干口渴的黃芪湯、五汁飲、麥門冬飲子、玉竹麥冬湯、益胃湯、麥冬消暑汁、麥菊沖劑等[18]；治療短氣乏力的生脈散、清暑益氣湯；治療大便難的增液湯、麥冬麻仁湯。

總之，中藥的劑量與效應(yīng)關(guān)系研究進(jìn)展較慢，由于方劑的復(fù)雜性和臨床影響因子較多，關(guān)于方藥量效理論的運(yùn)用和規(guī)律探索還較少。臨床用藥劑量的把握運(yùn)用多是來源于師承或醫(yī)案經(jīng)驗(yàn)，而數(shù)據(jù)挖掘與臨床實(shí)踐應(yīng)用從結(jié)果上看具有基本的一致性[19]。若從數(shù)據(jù)挖掘的角度出發(fā)，可為麥冬在臨床上的合理運(yùn)用提供借鑒。