基于文獻研究的中醫(yī)藥治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的用藥規(guī)律分析

熊彩華 馬媛虹 曾燕鵬 陳一凡 孔煜榮 鄒喬 李雁

急性肺損傷(acute lung injury ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由各種肺內(nèi)肺外原因?qū)е碌倪M行性呼吸困難和頑固性低氧血癥。在全球范圍內(nèi)，ARDS患者約占ICU住院患者的10%[1]，病死率持續(xù)超過40%[2]。ARDS病死率極高，目前仍缺少有效的治療手段，嚴重威脅重癥患者的生存質(zhì)量，加重經(jīng)濟負擔甚至影響其生命[3]。研究表明，加用中醫(yī)藥能夠降低ALI/ARDS病死率[4]。因不同地域或流派的醫(yī)家對ALI/ARDS的認識不完全一致，因此在用藥方面也不盡相同。本文以近30年來中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的相關(guān)文獻為研究對象，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析法對其用藥進行挖掘研究，總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療本病的臨床用藥規(guī)律，為臨床治療本病提供一定的借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索來自于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wan Fang)、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中西醫(yī)結(jié)合治療ALI/ARDS的臨床文獻資料。檢索得到中國知網(wǎng)文獻742條，萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺文獻692條、維普網(wǎng)文獻648條、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫1431條。

1.2 檢索策略

以關(guān)鍵詞“急性呼吸窘迫綜合征”“急性肺損傷”“ALI”“ARDS”，全文“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”進行檢索。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月。

1.3 納入標準

中西醫(yī)治療ALI/ARDS臨床研究文獻，臨床觀察或者臨床隨機對照試驗，在對照組西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方治療；納入的文獻研究結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療效果明確有效(差異具有統(tǒng)計學(xué)意義)。

1.4 排除標準

無明確中醫(yī)藥復(fù)方組成或僅公布部分組成；以中成藥或單藥治療；中藥非內(nèi)服治療或結(jié)合針灸、灌腸、外敷等中醫(yī)藥治療方法；動物實驗、綜述、理論論述、經(jīng)驗總結(jié)或醫(yī)案類；一搞多投或?qū)偻谎芯繌亩鄠€角度發(fā)表的文獻，取其中藥物組成完整的一篇，其余不計；其他少數(shù)民族醫(yī)藥，如藏族醫(yī)藥。

1.5 中藥名稱術(shù)語規(guī)范

由于中藥藥名描述的多樣性，首先需要對中藥藥名進行規(guī)范。根據(jù)新世紀全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中華人民共和國藥典》2015年版進行藥物名稱的統(tǒng)一規(guī)范化處理，如生地、生地黃統(tǒng)一稱為地黃，炙甘草、生甘草統(tǒng)一為甘草，生軍、生大黃統(tǒng)一稱為大黃。

1.6 資料處理與數(shù)據(jù)分析

對符合要求的文獻進行整理，應(yīng)用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，將文獻名，方劑名稱及各方的藥物組成逐條錄入數(shù)據(jù)庫，隨證加減的中藥不予錄入。錄入后進行原文與數(shù)據(jù)庫逐一校對以確保提取與錄入過程無遺漏和錯誤。最后由雙人進行數(shù)據(jù)源審核，確保數(shù)據(jù)的準確性。將Excel數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺V2.1建立治療ALI/ARDS中藥數(shù)據(jù)庫。對數(shù)據(jù)進行方藥頻次統(tǒng)計、中藥屬性分析、常用藥對統(tǒng)計等描述性分析，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則進行中藥配伍分析，運用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進行核心藥物組合分析，對使用頻次較高的中藥應(yīng)用歐式距離類型、最長距離法進行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 常用方劑使用情況

對納入的87篇文獻進行統(tǒng)計，結(jié)果見表1。可見共使用方劑90次，對方劑進行頻次統(tǒng)計，其中使用頻次≥3的方劑共9個。

表1 中藥治療ALI/ARDS的高頻方劑(頻次≥3)

2.2 藥物頻次

對87篇文獻中涉及的中藥進行頻次統(tǒng)計，結(jié)果見表2。用藥頻次682次，使用中藥107味。其中使用頻次≥10的中藥共有22味。

表2 中藥治療ALI/ARDS高頻用藥(頻次≥10)

2.3 藥物歸經(jīng)

對文獻中涉及的全部中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計，結(jié)果見表3?？梢娭兴幹委烝LI/ARDS的用藥多歸肺經(jīng)，其次是胃經(jīng)、脾經(jīng)。

表3 中藥治療ALI/ARDS藥物歸經(jīng)頻次

2.4 藥物四氣統(tǒng)計

對涉及的全部中藥進行四氣統(tǒng)計分析，結(jié)果見表4?？梢娭兴幹委烝LI/ARDS的用藥以寒性藥最多，其次是溫性和平性藥物。

表4 中藥治療ALI/ARDS藥物四氣頻次

2.5 藥物五味統(tǒng)計

對涉及的全部中藥進行五味統(tǒng)計分析，結(jié)果見表5。可見中藥治療ALI/ARDS的中藥五味以苦味藥物最多，其次是辛味和甘味藥物。

表5 中藥治療ALI/ARDS藥物五味頻次

2.6 藥對分析

對文獻中涉及的中藥藥對進行分析，取同現(xiàn)頻次≥15的藥對，結(jié)果見表6?？梢娍嘈尤省⒋簏S同現(xiàn)頻次最高，其次是葶藶子、大黃。

表6 中藥治療ALI/ARDS中藥藥對(同現(xiàn)頻次≥15)

2.7 藥物關(guān)聯(lián)分析

將文獻中涉及的方劑進行藥物關(guān)聯(lián)分析，置信度表示前者出現(xiàn)時，后者出現(xiàn)的概率；支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率。如大黃-芒硝置信度為0.75，表示大黃出現(xiàn)時，芒硝出現(xiàn)概率為75%；大黃-芒硝的支持度為0.50，表示大黃和芒硝同時出現(xiàn)的概率為50%。設(shè)置置信度≥0.80，且支持度≥0.15為條件進行篩選，共得到12條藥物的關(guān)聯(lián)組合(見表7)。

2.8 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

利用古今醫(yī)案云平臺醫(yī)案數(shù)據(jù)分析挖掘模塊的多維分析功能，對文獻涉及的藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析，設(shè)置邊權(quán)重為30，得到文獻中中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的核心方藥組成：大黃、芒硝、枳實、厚樸、苦杏仁、葶藶子、石膏。

2.9 聚類分析

將文獻中頻次≥10次的22味中藥進行歐式、最長距離聚類分析，以橫向聚類圖進行展示，見圖1。通過聚類分析得出6個聚類方。第1類：大黃；第2類：甘草、附子、麻黃、干姜；第3類：葶藶子、苦杏仁、石膏、瓜蔞皮；第4類：黃芩、梔子、瓜蔞、半夏、五味子；第5類：芒硝、枳實、厚樸；第6類：黃芪、桃仁、赤芍、當歸、地黃。

表7 文獻中治療ALI/ARDS的中藥處方藥物關(guān)聯(lián)分析

3 討論

ALI/ARDS在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)記載中雖無明確記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，發(fā)病機制，可歸屬于“暴喘”。本病的病因病機復(fù)雜，病位在肺，發(fā)病表現(xiàn)為突發(fā)呼吸急促和窘迫，鼻翼煽動，甚至張口抬肩，口唇和爪甲青紫，大汗淋漓。暴喘之名最早見于華佗《中藏經(jīng)》“不病而暴喘促者死”，體現(xiàn)暴喘之兇險。歷代醫(yī)家對暴喘皆有所闡述， 《丹溪手鏡·喘》有云“喘，肺主也，謂氣逆而上行，息數(shù)、氣急、張口、抬肩、搖身、滾肚”?！短绞セ莘健费浴胺蚍握?，通行臟腑之氣，以榮華于經(jīng)絡(luò)也，若肺虛不足，為邪所乘，則氣道不利，諸臟之氣，上沖胸中，壅滯不通，故令上氣喘急也”。楊仁齋在《直指方》中云“惟夫邪氣伏藏，痰涎浮涌，呼不得呼，吸不得吸，于是上氣促急，填塞肺脘，激動爭鳴，如鼎之沸，而喘之形狀具矣”。

圖1 中醫(yī)藥治療ALI/ARDS高頻藥物層次聚類分析圖

經(jīng)統(tǒng)計，在107味治療ALI/ARDS的中藥中，大黃使用頻次最高，其次為甘草、葶藶子、苦杏仁。大黃其味苦、性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，主瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃。中藥大黃主要有效成分為大黃素，有研究表明大黃素對ALI保護作用主要與抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)肺水代謝、抗氧化作用、調(diào)節(jié)肺表面物質(zhì)相關(guān)蛋白等相關(guān)[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明大黃素可下調(diào)VEGF和NF-κβ表達、降低血清中的炎性介質(zhì)IL-6、IL-17水平從而緩解肺水腫和肺損傷程度[6-7]。甘草性甘平，藥性和緩，與寒熱各類藥物同用，能緩和烈性或減輕毒副作用，有調(diào)和諸藥之功，故在中藥頻次統(tǒng)計中，甘草的使用頻率較高。葶藶子其味辛、苦、性大寒，歸肺、膀胱經(jīng)，主瀉肺平喘、行水消腫。現(xiàn)代藥理研究顯示葶藶子水提液可能通過上調(diào)APQ5蛋白表達來改善急性肺損傷[8]。史佩玉等[9]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析葶藶子中的有效化合物可能通PI3K/Akt信號通路、TNF-α信號通路等作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶標蛋白,進而發(fā)揮瀉肺平喘、利水消腫的功效。苦杏仁其味苦、性微溫，有小毒，歸肺、大腸經(jīng)，主降氣止咳平喘，潤腸通便?，F(xiàn)代藥理研究顯示苦杏仁的有效成分苦杏仁苷對哮喘小鼠氣道炎癥產(chǎn)生明顯的抑制作用[10]?？嘈尤受漳墚a(chǎn)生微量的氫氰酸對呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用,使呼吸運動趨于平緩，從而起到鎮(zhèn)咳平喘的作用[11]。

藥物四氣五味分析結(jié)果顯示藥物四氣以溫、寒、平為主，藥物五味以苦、辛、甘為主。ALI/ARDS發(fā)病是由肺失宣降、肺氣上逆或腎不納氣所致[12]。病機關(guān)鍵在于痰、熱、毒、瘀、水(濕)、虛幾個方面，中醫(yī)在治療ALI/ARDS主要從清熱解毒、瀉肺通腑、化瘀利水、益氣補虛等方面施治。寒性藥物大多數(shù)為性寒而非大寒之品，取其苦寒瀉下、清熱解毒之功，溫性藥物具有溫通、溫陽等方面，在ALI/ARDS后期臟腑虛損，用溫性藥物以溫里、回陽救逆，平性藥物多能利水，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)平性藥物具有抗菌、消炎作用[13]。苦能泄、能燥、能堅，以降氣平喘，瀉下以攻逐水飲，辛能散、能行之性以宣肺散邪、助其他藥物直達病所，甘能補、能和、能調(diào)和藥性。治療ALI/ARDS的中藥主入肺、胃、脾經(jīng)，ALI/ARDS病位在肺，久病可累計脾胃，常用藥物歸經(jīng)與其病位相符合。

在藥對分析中，同現(xiàn)頻次≥10的藥對有8組，使用頻次最高的為苦杏仁與大黃，其次是葶藶子與大黃。中醫(yī)學(xué)認為肺與大腸相表里，肺失宣降則大腸傳導(dǎo)失常，ALI/ARDS患者臨床上表現(xiàn)喘憋、呼吸困難等癥狀外，常伴有腸鳴音減弱、腹脹等腑氣不通癥狀，故常肺與大腸同治。苦杏仁能降泄上逆之肺氣，又兼宣發(fā)壅閉之肺氣，大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，二者配伍，達到瀉肺平喘，通腑瀉熱之效。二者為宣白承氣湯基本藥物組成，臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用宣白承氣湯可使ALI/ARDS患者的IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子指標改善明顯[14-15]。動物實驗表明宣白承氣湯能減輕內(nèi)毒素致ALI大鼠肺組織損傷,對肺損傷有保護作用，其機制可能與其能降低內(nèi)毒素致ALI大鼠MD-2mRNA、MyD88蛋白及其mRNA的表達有關(guān)[16]。葶藶子專瀉肺之實而下氣定喘，與大黃配伍亦可達瀉肺平喘，通腑瀉熱之效。在關(guān)聯(lián)分析中，大黃、石膏→苦杏仁，瓜蔞皮→大黃，干姜→大黃這幾個藥對置信度為1，關(guān)聯(lián)度最強，表示在ALI/ARDS組方中，前藥和后藥必會同時使用。干姜與大黃同用是基于數(shù)據(jù)挖掘得出的強關(guān)聯(lián)性藥物，對于今后中醫(yī)藥治療ALI/ARDS臨床用藥有一定的參考作用。置信度大于0.9關(guān)聯(lián)性較強的藥物屬于瀉下藥、止咳平喘藥、清熱藥、理氣藥或化濕藥，與常用高頻藥物的功效分類基本一致。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療ALI/ARDS核心處方為大承氣湯和宣白承氣湯加減而成，主要功效是峻下熱結(jié)、清肺定喘、瀉熱通腑。大承氣湯源于《傷寒論》，用于治療陽明腑實證，現(xiàn)代醫(yī)家用其治療膿毒癥、急性胰腺炎、腸梗阻等疾病取得了較好的療效[17]。宣白承氣湯源于《溫病條辨》，能清肺定喘、瀉熱通便，用于治療陽明溫病，下之不通，喘促不寧，痰涎壅滯者?，F(xiàn)代醫(yī)家用其治療重癥肺炎、ARDS取得了較好的臨床療效[18-19]。

對頻率≥10的22味高頻藥物進行無監(jiān)督的熵層次聚類，發(fā)現(xiàn)高頻中藥可以聚為6類。第1類為單藥大黃，第2類為麻黃附子甘草湯基本組成藥物，第3類及第5類為承氣湯類方基本組成藥物，第4類和第6類為新組合方藥，此2首方藥不同于文獻中錄入的方藥，新方1重在清熱平喘，適用于ALI/ARDS火熱壅肺型，新方2重在補氣活血，適用于ALI/ARDS氣虛血瘀型。兩個新組方是根據(jù)中醫(yī)藥治療ALI/ARDS文獻中方藥分析得出，可能具有應(yīng)用價值。

本研究利用“古今醫(yī)案云平臺系統(tǒng)”(V2.1)對已經(jīng)發(fā)表的中藥治療ALI/ARDS臨床文獻進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療ALI/ARDS多用瀉下、化痰止咳平喘、清熱之藥，多為寒性、溫性、平性、苦味、辛味、甘味、歸肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)的藥物；初步揭示了中醫(yī)藥治療ALI/ARDS的用藥規(guī)律，以期能為臨床實踐用藥提供參考。