益氣活血法聯(lián)合低分子肝素和尿激酶治療脾切除術后門靜脈系統(tǒng)血栓臨床觀察

劉舉達，潘晉方，沈 毅，周富海，鄭 州

(1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)外科研究所，安徽 合肥 230031)

門靜脈高壓癥是肝硬化晚期的常見臨床表現(xiàn)，臨床上常出現(xiàn)脾大伴脾功能亢進、上消化道出血等表現(xiàn)。臨床實踐證明，脾切除術或脾切除聯(lián)合斷流術是治療肝硬化門靜脈高壓、脾功能亢進的基本術式，這種術式能有效消除脾功能亢進，改善肝功能，降低門靜脈壓力，已被國內(nèi)外學者廣泛認可[1]。然而，近年來眾多臨床學者發(fā)現(xiàn)在脾切除術后，門靜脈系統(tǒng)血栓(portal vein system thrombosis，PVST)的發(fā)生率非常高，輕者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛腹脹、低蛋白血癥、腹水等癥狀，重者可以發(fā)展為小腸系膜血栓致小腸壞死，嚴重影響患者術后的預后，受到臨床廣泛重視。目前臨床上對脾切除術后PVST的治療，西醫(yī)主要采用抗凝、溶栓、介入及手術等方法。近年來，筆者在中醫(yī)理論的指導下，采用中醫(yī)益氣活血法聯(lián)合西藥抗凝、溶栓治療脾切除術后PVST取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 門靜脈高壓癥并發(fā)脾大、脾功能亢進診斷標準 按照文獻[2]制定門靜脈高壓癥并發(fā)脾大、脾功能亢進癥診斷標準：①脾臟腫大；②外周血細胞減少，紅細胞、白細胞或血小板單獨或同時減少；③骨髓檢查呈造血細胞增生象。

1.1.2 PVST的診斷及分型標準 PVST診斷標準主要參照美國肝病學會肝臟血管疾病指南推薦意見，其中影像學診斷優(yōu)先選擇多普勒超聲檢查，可用于確診及評估血栓的范圍[3]。分型主要參照中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院提出的脾切除術后PVST盛京分型[4]。Ⅰ級：血栓局限于脾靜脈；Ⅰa級：范圍不足脾靜脈遠側(cè)1/2；Ⅰb級：血栓擴延至脾靜脈近側(cè)1/2；Ⅱ級：血栓范圍至門靜脈但尚未完全阻塞；Ⅱa級：范圍不足門靜脈主干1/2和(或)門靜脈左或右分支血栓形成；Ⅱb級：范圍超過門靜脈主干1/2和(或)門靜脈左或右分支血栓形成，但尚未完全阻塞；Ⅲ級：血栓范圍累及腸系膜上靜脈，但尚未完全阻塞；Ⅳ級：門靜脈系統(tǒng)(門靜脈主干或左右分支或腸系膜上靜脈)完全阻塞。

1.2 納入標準 ①術前彩超、血液檢查和骨髓穿刺等診斷為門靜脈高壓癥并發(fā)脾大、脾功能亢進；②手術均行脾切除術或脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術；③術后經(jīng)彩超確診為PVST。

1.3 排除標準 ①合并嚴重心、肺、肝、腎功能異?；蛘系K不能耐受手術者；②術前經(jīng)彩超檢查存在PVST者。

1.4 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的門靜脈高壓癥脾切除術后PVST患者，隨機分為治療組和對照組。治療組26例，男20例，女6例；年齡11～54歲，平均年齡(34.50±12.69)歲；其中肝炎肝硬化9例，肝豆狀核變性16例，特發(fā)性門脈高壓癥1例；行脾切除術20例，行脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術6例。對照組27例，男14例，女13例；年齡14～63歲，平均年齡(31.85±11.77)歲；其中肝炎肝硬化3例，肝豆狀核變性23例，特發(fā)性門脈高壓癥1例；行脾切除術22例，行脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術5例。兩組患者性別、年齡、病種及手術方式比較，差異均無統(tǒng)計學意義(性別：χ2=3.620，P=0.057；年齡：t=0.789，P=0.434；病種：χ2=4.239，P=0.120；手術方式：χ2=0.167，P=0.682)。

1.4 倫理學審查 本研究通過安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理學委員會審批(批文編號 2019AH-32)，并符合《赫爾辛基宣言》的要求，所有患者均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 術前準備方法

2.1.1 保護肝功能 ①驅(qū)銅療法：常規(guī)應用青霉胺和二巰基丙磺酸鈉強力驅(qū)銅。②基礎護肝療法：應用極化液、支鏈氨基酸等保肝藥物，根據(jù)肝功能情況再酌情應用其他保肝藥物。

2.1.2 調(diào)節(jié)凝血功能 術前1周補充維生素K1，酌情應用血漿，調(diào)節(jié)凝血功能至正?；蚪咏Ｋ?。

2.2 手術方法 手術采取精準脾切除術，即進腹后首先分離胃結(jié)腸韌帶和下極胃脾韌帶，常規(guī)顯露和結(jié)扎脾動脈，使脾血充分回輸。托出脾臟，無血狀態(tài)下逐一分束解剖、結(jié)扎脾臟2～3級血管，銳性游離脾腎韌帶背葉，鈍性分離出胰腺尾部。銳性游離脾腎韌帶前葉，切除脾臟。合并食管胃底靜脈破裂出血，則行脾切除術加賁門周圍血管離斷術，離斷結(jié)扎冠狀靜脈(胃支、食管支、高位食管支)、胃短靜脈、胃后靜脈、左膈下靜脈，同時結(jié)扎切斷與上述靜脈伴行的同名動脈。

2.3 術后治療方法

2.3.1 對照組 脾切除術后給予常規(guī)補液、止血、保護肝功能、抗感染、營養(yǎng)支持等治療，術后經(jīng)彩色超聲檢查證實存在PVST后立即給予治療，療程為1周。①低分子肝素鈣注射液(河北常山生化藥業(yè)，生產(chǎn)批號 F402191019)4 100 IU皮下注射，每日1次。②注射用尿激酶(武漢人福藥業(yè)，生產(chǎn)批號 22619046-2)20萬U，靜脈滴注，每日1次。

2.3.2 治療組 術后常規(guī)治療同對照組，術后經(jīng)彩超證實存在PVST后西醫(yī)治療同對照組，療程為1周，同時輔助中藥治療。藥物組成：黃芪30 g，當歸、桃仁、紅花、川芎、丹參、黨參、茯苓各15 g，白術20 g。有便秘、大便難解或腹脹者，加大黃(后下)、枳實、厚樸各10 g；有發(fā)熱、舌紅、苔黃之熱象者，加黃芩、金銀花、連翹各15 g；腹痛重者，加延胡索15 g。將每劑中藥用水煎煮成200 mL，早晚各100 mL，或者將每劑中藥制成顆粒，早晚各1次，100 mL溫開水沖服。

2.4 觀察指標

2.4.1 血常規(guī) 血小板(blood platelet，PLT)計數(shù)，治療PVST的前1日、治療PVST 1周后清晨6:00空腹抽取周圍靜脈血2 mL，采用全自動血細胞分析儀(XT-2000i型)檢測PLT。

2.4.2 凝血功能 檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、國際標準化比率(international normalized ratio，INR)和活化部分凝血激酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。治療PVST的前1日、治療PVST 1周后清晨6:00空腹抽取周圍靜脈血4 mL，全自動血凝儀(SYSMEX CS-5100型)檢測，采用PT試劑盒(德國SIEMENS公司，批號 565613)和APTT試劑盒(德國SIEMENS公司，批號 556965)檢測。檢測方法：凝固法。

2.4.3 D-二聚體水平 治療PVST的前1日、治療PVST 1周后清晨6:00空腹抽取周圍靜脈血4 mL，全自動血凝儀(SYSMEX CS-5100型)檢測，試劑是Innovance D-Dimer(德國SIEMENS公司，批號 49138)。檢測方法：免疫法。

2.4.4 PVST 治療PVST的前1日，治療PVST 1周后分別采用西門子彩色多普勒超聲(ACUSON Antares)檢查，由?？撇食t(yī)師檢測門靜脈主干及分支、腸系膜上下靜脈、脾靜脈是否有血栓形成，詳細測量并記錄門靜脈主干內(nèi)徑，血栓范圍、大小、形態(tài)、回聲強度及門靜脈系統(tǒng)血流狀態(tài)等。

2.5 療效判定標準 結(jié)合診斷標準中脾切除術后PVST盛京分型[4]和本研究的臨床資料，制定脾切除術后PVST的療效判定標準。痊愈：經(jīng)治療后PVST完全溶解；有效：經(jīng)治療后PVST分型上升1個等級；無效：經(jīng)治療后PVST分型不變。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后PLT計數(shù)和D-二聚體水平比較 治療前兩組患者D-二聚體水平和PLT計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后D-二聚體水平均顯著降低(P<0.05)，PLT計數(shù)均升高(P<0.05)；治療組D-二聚體降低程度與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后PLT計數(shù)和D-二聚體水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組患者治療前后凝血功能比較 兩組患者治療前PT、INR、APTT比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后PT、INR、APTT均無明顯變化(P>0.05)；兩組患者治療前后PT、INR、APTT差值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血功能比較

3.3 兩組臨床療效比較 兩組脾切除術后PVST的療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認為治療組療效優(yōu)于對照組。見表3。

表3 兩組患者脾切除術后PVST療效比較

4 討論

脾切除術是治療門靜脈高壓癥的一種重要治療手段，而PVST最常見于肝硬化脾切除術后，但其發(fā)生率的臨床報道數(shù)據(jù)不一致。有研究[5-6]顯示，脾切除術后PVST的發(fā)生率為18.9%～57%。一般情況下，脾切除術后2～3 d內(nèi)PLT計數(shù)明顯增加，后7～14 d內(nèi)達到最高峰[7]。因此，脾切除術后PVST并發(fā)癥不容忽視，早期發(fā)現(xiàn)并及時處理PVST顯得尤其重要。有研究[8]顯示，脾切除術后PVST早期(第1周)采取抗凝治療，其血管再通率約為70%，第2周血管再通率僅有25%，因此筆者在脾切除術后7 d左右開始檢查有無PVST，一旦發(fā)現(xiàn)就及時干預。治療PVST西醫(yī)主要采用抗凝和溶栓?？鼓幬镏饕獞玫头肿痈嗡兀渫ㄟ^與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，顯著抑制凝血因子Ⅹa的活性，促進纖維蛋白溶解，從而起到防治血栓的作用。溶栓藥物選用尿激酶，是通過激活纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶來溶解血栓。

中醫(yī)理論中無術后PVST的相關描述，根據(jù)其病理特點，可將其歸屬中醫(yī)“血瘀證”范疇。中醫(yī)認為本病主要由于肝病日久，正氣漸虛，正虛邪戀，肝絡受損，加之脾切除手術耗氣傷血，氣血雙虧，氣虛則血行緩慢而致血瘀，出現(xiàn)氣虛瘀血阻絡之證；另手術麻醉后易導致脾胃功能受損，脾虛氣弱，脾損則化生氣血不足，脾虛則統(tǒng)血受阻，血運不暢則血瘀，故術后易形成脾虛血瘀之象。本病的病機可歸納為氣血虧虛、脾虛、血瘀，為虛實夾雜的病理狀態(tài)，應以健脾益氣、活血化瘀為治療大法，以補中益氣湯和桃紅四物湯為基礎方加減，組方為益氣活血方。方中重用黃芪，為君藥，大補脾胃之氣，以資化源，使氣旺血行，瘀去絡通。當歸為臣藥，養(yǎng)血活血、化瘀通絡；配以黨參、白術和茯苓共奏補中益氣、健脾之功效。川芎、桃仁、紅花、丹參共奏活血化瘀之功。全方中補氣藥和活血藥相配，氣旺則血行，有“補氣而不壅滯，化瘀而不傷正”之效。現(xiàn)代藥理研究[9]證實，黃芪總提物(主要成分為黃芪總苷和黃芪多糖)有抑制體內(nèi)血栓形成和體外直接溶解血凝塊作用。當歸中阿魏酸能對抗血栓素A2的生物活性，增加前列環(huán)素的生物活性，從而抑制血小板凝聚[10]。桃仁、紅花和川芎可有效改善全血黏度，抑制血栓形成[11-12]。丹參素是丹參的主要藥理成分，丹參素可調(diào)控血小板ERp57與αⅡbβ3蛋白質(zhì)的相互作用，抑制凝血因子7的活性，進而可抑制血小板的聚集及血栓的形成[13]。

近年來，筆者在門靜脈高壓癥脾切除術后早期通過彩超檢測PVST[14]，發(fā)現(xiàn)血栓形成后及時溶栓，并輔助益氣健脾活血中藥。通過對53例脾切除術后PVST患者的臨床資料對比分析發(fā)現(xiàn)：一方面輔助益氣活血中藥在降低D-二聚體水平和PLT升高幅度方面優(yōu)于單純西藥。有研究[15]表明，D-二聚體是機體纖維蛋白形成及降解的一個分子標志物，檢測D-二聚體含量可以輔助診斷PVST，也可以動態(tài)監(jiān)測溶栓治療效果。另一方面，益氣活血中藥在溶解PVST方面發(fā)揮明顯作用，輔助中藥治療PVST溶解和顯效的例數(shù)高于對照組。柳吉玲[16]探討和闡明了丹參、紅花、黃芪等活血化瘀藥物在抑制PLT活化、抗血栓形成和溶解血栓中療效確切。這說明益氣活血中藥在溶栓方面有一定的優(yōu)勢，本臨床研究也進一步驗證了中藥治療PVST的效果。

總之，輔助益氣活血中藥在治療脾切除術后PVST方面安全有效，具有明顯的作用和優(yōu)勢。對脾切除術后PVST治療1周后仍未完全溶解的后續(xù)治療，筆者的經(jīng)驗是繼續(xù)治療1周，然后復查血常規(guī)、凝血常規(guī)、D-二聚體及門靜脈系統(tǒng)彩超，經(jīng)綜合評估，若PVST仍未溶解，并且較前未見加重，實驗室檢查無高危指標，臨床癥狀未見發(fā)熱、腹痛腹脹、腹水等表現(xiàn)，即停止西藥溶栓治療，予以出院，出院后給予口服益氣活血中藥1～2周。出院期間建立隨訪體系，每周一次隨訪，根據(jù)血栓形成的危險因素是否存在，決定是否停止口服中藥。因此，下一步臨床研究方面，筆者將繼續(xù)擴大樣本量，加大隨訪力度和隨訪期限，進一步觀察益氣活血中藥對脾切除術后PVST的遠期療效。