醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析有助于監(jiān)測低年齡組乙肝表面抗原陽性率及評估免疫效果

單姍 李敏 田永謙 孔媛媛 尤紅 賈繼東

慢性HBV感染呈世界性流行，因可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重后果，從而帶來巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球公共衛(wèi)生問題[1-3]。2017年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)報(bào)道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，其中西太平洋地區(qū)和非洲地區(qū)占 68%[4]。我國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，自1992年開展新生兒普遍接種乙肝疫苗以來，我國人群HBsAg陽性率已由9.7%快速下降至目前的6%左右[5,6]。

因需較多工作經(jīng)費(fèi)和人力資源，全國性血清流行病學(xué)調(diào)查不可能頻繁開展。近年來基于日常臨床醫(yī)療實(shí)踐數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究日益受到重視，我國已將醫(yī)療領(lǐng)域大數(shù)據(jù)應(yīng)用列為重點(diǎn)發(fā)展方向[7]。通過對臨床醫(yī)療大數(shù)據(jù)的分析，有助于發(fā)現(xiàn)和預(yù)測疾病在人群中的發(fā)病趨勢和規(guī)律，因而有可能作為對系統(tǒng)性流行病學(xué)調(diào)查的補(bǔ)充。本研究對來自臨床醫(yī)療實(shí)踐的大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以了解人群中HBV感染情況及乙肝疫苗免疫策略的效果。

資料與方法

一、研究對象

Suvalue數(shù)據(jù)庫是由上海溯直健康科技有限公司于2015年3月建立的臨床醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫，截至2017年7月共包括有6個(gè)省、市、自治區(qū)(寧夏、甘肅、陜西、四川、重慶、廣東)的63家醫(yī)院(58家二級醫(yī)院和5家三級醫(yī)院)。該數(shù)據(jù)庫通過與醫(yī)院信息系統(tǒng)、醫(yī)院檢驗(yàn)系統(tǒng)、醫(yī)院影像系統(tǒng)和電子病歷系統(tǒng)對接，首先回溯性采集2006年1月以后的數(shù)據(jù)，目前采用按月、按季度進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

本研究篩選數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)為：自2006年1月至2017年7月，有性別、年齡、HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBc檢查信息的患者。

三、HBV感染相關(guān)指標(biāo)的計(jì)算

HBsAg陽性率：當(dāng)年HBsAg陽性人數(shù)/有HBsAg檢查結(jié)果人數(shù)×100%，

抗-HBs陽性率：當(dāng)年抗-HBs陽性人數(shù)/有抗-HBs檢查結(jié)果人數(shù)×100%，HBeAg陽性率：當(dāng)年抗-HBs陽性人數(shù)/有HBeAg檢查結(jié)果人數(shù)×100%，

抗-HBc陽性率：當(dāng)年抗-HBc陽性人數(shù)/有抗-HBc檢查結(jié)果人數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

為便于與我國2006年及2014年病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行比較，本研究將年齡段簡單劃分為1～4歲、5～14歲和15～29歲。HBsAg、抗-HBs、HBeAg及抗-HBc陽性率的描述以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，采用精確法計(jì)算2006年及2014這3個(gè)年齡段HBsAg、抗-HBs及抗-HBc陽性率的95%可信區(qū)間；并計(jì)算與2006年及2014年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查陽性率的差值及其95%可信區(qū)間，公式為(p1-p2)±1.96SQRT[p1(1-p1)/n1+p2(1-p2)/n2]；用線性模型檢驗(yàn)時(shí)間趨勢。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè) α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)描述和分析均采用SAS9.3軟件進(jìn)行。

結(jié) 果

一、 一般情況

本研究共篩選出有性別、年齡和HBsAg、抗-HBs、抗HBc及HBeAg檢查結(jié)果的2 311 221人，其中男性919 908人，女性1 391 313人。所就診醫(yī)院的級別及地區(qū)分布見表1。

表1 入選人群地區(qū)和就診醫(yī)院的級別分布

二、總體HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBc陽性率

總體上，本研究人群中HBsAg、HBeAg和抗-HBc陽性率均呈逐年下降趨勢，分別由2006年的17.4%、7.1%、32.9%降至2017年的5.9%、2.3%、24.2%；而抗-HBs陽性率呈逐年增加趨勢，由2006年的47.6%增加至2017年的56.4%(圖1)。

圖1 2006至2017年研究人群中HBsAg、抗-HBs、

三、1～29歲人群HBV血清標(biāo)志物變化趨勢

為便于對我國2006年及2014年病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行比較，選取1～29歲人群共958 038人(男性308 901人，女性649 137人)，其中1～4歲134 627人、5～14歲 88 735人、15～29歲734 676人。

(一)不同年齡組HBV血清標(biāo)志物陽性率隨時(shí)間變化趨勢 2006至2017年不同年齡組HBsAg、抗-HBc和HBeAg均呈逐年下降趨勢，而抗-HBs呈逐年上升趨勢(圖2)。

線性模型檢驗(yàn)時(shí)間趨勢顯示: HBsAg、HBeAg及抗-HBc在各年齡組人群中均呈逐年明顯下降趨勢，其中HBsAg在1～4歲和15～29歲組的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，HBeAg在1～4歲和15～29歲組的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，抗-HBc在15～29歲組的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而抗-HBs在不同年齡組人群亦呈逐年增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

(二)不同性別HBV血清標(biāo)志物陽性率變化趨勢 2006至2017年男性和女性HBsAg和HBeAg及抗-HBc陽性率相似，均呈逐年下降趨勢，而抗-HBs呈逐年緩慢上升趨勢(圖3)；其中HBeAg在男性和女性患者中隨時(shí)間變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖2 2006至2017年各年齡組中HBsAg、抗-HBs、抗-HBc和HBeAg陽性率變化趨勢

圖3 2006至2017年不同性別中HBsAg、抗-HBs、抗-HBc和HBeAg陽性率變化趨勢

(三)與2006年和2014年全國HBV血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果比較 2006年和2014年1～4歲和5～14歲的HBsAg陽性率與2006年、2014年全國流調(diào)結(jié)果相近，其率差值的95%可信區(qū)間包括了0，因此認(rèn)為其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，15～29歲組人群HBsAg陽性率均高于以上兩次全國流調(diào)結(jié)果，見表2，其差值的95%可信區(qū)間不包含0，因此認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

本研究結(jié)果顯示，在2006年至2017年醫(yī)院信息系統(tǒng)中HBsAg、抗-HBc和HBeAg呈逐年下降趨勢，而抗-HBs呈逐年上升趨勢。更重要的是，本研究發(fā)現(xiàn)1～4歲及5～15歲年齡組HBsA陽性率與2006年、2014年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果非常接近，說明這種基于日常醫(yī)療大數(shù)據(jù)臨床研究結(jié)果可用于了解我國低年齡組人群HBV感染率及乙肝疫苗預(yù)防效果的評估。

在2006年至2017年間， HBsAg總體呈逐年下降趨勢。這一結(jié)果與我國血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)的總體下降趨勢吻合[5,8,9]。

我國1992年開始將新生兒乙型肝炎疫苗接種納入計(jì)劃免疫管理，2002年納入兒童計(jì)劃免疫并免費(fèi)提供乙肝疫苗，2005年開始實(shí)施全部免費(fèi)接種。目前，慢性HBV感染母親所生新生兒，均推薦采用乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白阻斷母嬰傳播[5,10]。本研究再次證實(shí)了我國實(shí)行上述以計(jì)劃免疫為主的綜合防控措施取得的顯著成效。

本研究按年齡分層分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性率有明顯降下趨勢。1992年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，5歲以下兒童的HBsAg陽性率高達(dá)9.67%，而2006年全國流調(diào)顯示該年齡組HBsAg陽性率已降至1%以下。1～4歲年齡組在2006至2017年下降幅度較小。但是，1～4歲兒童抗-HBs陽性率高于其他年齡組人群，提示乙肝疫苗接種的效果是肯定的。

本研究最有意義的發(fā)現(xiàn)是，2006年和2014年1～4歲、5～14歲人群的HBsAg陽性率，與2006年和2014年流調(diào)結(jié)果相近[5]。經(jīng)過計(jì)算其差值的95%可信區(qū)間均包含0，故認(rèn)為其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。系統(tǒng)性血清流行病學(xué)調(diào)查可以比較準(zhǔn)確地了解特定人群HBV慢性感染率以評價(jià)乙肝防控效果。我國于1979、1992、2006 和2014年開展過4次全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查，對解我國乙肝疾病負(fù)擔(dān)分布特征和制訂乙肝防控策略發(fā)揮了重要作用[11-13]。但是，血清流調(diào)需要較多的經(jīng)費(fèi)且需要有疾病監(jiān)測點(diǎn)的廣泛動員，因而開展全國性血清流行病學(xué)調(diào)查需要一定的周期。本研究結(jié)果提示，通過醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析可以了解低年齡組人群HBsAg陽性率變化情況，從而可間接了解和評價(jià)計(jì)劃免疫的效果。

本研究也發(fā)現(xiàn)在大年齡組(15～29歲)中HBsAg陽性率明顯高于2006年及2014年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。由于數(shù)據(jù)庫中有關(guān)臨床診斷的關(guān)聯(lián)信息不全，因而無法對大年齡組的各種基礎(chǔ)疾病狀態(tài)進(jìn)行分析，因此不排除因基礎(chǔ)疾病造成的選擇偏倚。

本研究的不足包括：納入醫(yī)院未覆蓋全國，且每個(gè)省、市地區(qū)醫(yī)院數(shù)目和人數(shù)不等。無職業(yè)類型、文化程度、城鄉(xiāng)、戶籍、收入等記錄，未進(jìn)行乙肝疫苗接種史等相關(guān)因素分析。另外，由于目前全國有數(shù)百家醫(yī)院信息系統(tǒng)供應(yīng)商，采用不同的技術(shù)架構(gòu)和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各醫(yī)院的醫(yī)療數(shù)據(jù)不便于進(jìn)行準(zhǔn)確、統(tǒng)一的匯集和分析[7]。

總之，本研究通過真實(shí)世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，隨著乙型肝炎疫苗普遍接種政策的實(shí)施，我國人群中慢性乙型肝炎感染率已經(jīng)大幅度降低。真實(shí)世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析對科研經(jīng)費(fèi)和人力資源需求要小，可用于監(jiān)測評估低年齡人群HBsAg陽性率及免疫效果，形成對工作經(jīng)費(fèi)和人力資源需求較多的全國血清流行病學(xué)調(diào)查的有益補(bǔ)充，為實(shí)現(xiàn)WHO提出的2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)做出貢獻(xiàn)[14,15]。

表2 本研究人群中 HBsAg結(jié)果與2006、2014年全國乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果比較