2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清Hb A1c、CysC檢測及臨床意義*

郭建強(qiáng)，趙俊宏，張分隊(duì)，葉 妮

西安市第一醫(yī)院（西北大學(xué)附屬第一醫(yī)院）（西安710002）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的諸多并發(fā)癥之一，起因于血糖異常引起的眼部微血管病變并進(jìn)一步發(fā)展為視功能損害，是糖尿病致盲的主要原因［1-2］。胱抑素C（Cystatin C，CysC）為半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成員，經(jīng)腎小球?yàn)V過后在集合管重吸收并降解，不重新進(jìn)入血液循環(huán)，因此其血清水平與腎小球?yàn)V過功能相關(guān)性極好，在評(píng)估腎功能、糖尿病腎病中具有重要價(jià)值［3-4］。DR 與糖尿病腎病同屬糖尿病微血管病變相關(guān)并發(fā)癥，近年來研究顯示CysC可能與DR 有關(guān)，但相關(guān)研究尚少［5］。糖化血紅蛋白（Hb A1c）是臨床常用的血糖監(jiān)測指標(biāo)，能反映糖尿病患者一段時(shí)間內(nèi)的血糖控制水平，血糖控制不佳可使糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［6］。本研究通過檢測DR 患者、糖尿病不合并視網(wǎng)膜病變患者以及健康人群的血清CysC、Hb A1c水平，探討其臨床意義，為DR 防治提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院于2017年9月至2019年9月收治的92例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，其中女性39 例，男性53 例，年齡47～79 歲，平均年齡為（57.34±10.29）歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》中2型糖尿病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②年齡在18周歲及以上；③患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并各種急、慢性感染性疾病者；②嚴(yán)重的肝、腎功能不全者；③合并腫瘤、其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；④合并慢性肝腎病史者。根據(jù)眼底檢查結(jié)果將納入的2型糖尿病患者分為DR 組（40 例，合并視網(wǎng)膜病變）和NDR 組（52例，不合并視網(wǎng)膜病變）。另選取同期體檢的健康成人45例作為對(duì)照組。

2 研究方法 ①收集三組性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、高血壓病史、糖尿病病程（對(duì)照組除外）等一般資料。②檢測空腹靜脈血三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDLC）、空腹血糖（FPG）、Hb A1c、高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和CysC 等生化指標(biāo)。Hb A1c 采用美國Bio-Rad D10全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測。hs-CRP和CysC采用增強(qiáng)免疫比濁法進(jìn)行檢測。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK 法。計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)各指標(biāo)的預(yù)測效能，AUC 比較使用Z檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

1 三組一般資料、生化指標(biāo)比較 見表1。三組性別、年齡、HDL-C 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；NDR 組和DR 組BMI、FPG、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Hb A1c和CysC水平與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；DR 組FPG、hs-CRP、Hb A1c和CysC 水平與NDR組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 三組一般資料、生化指標(biāo)比較

2 DR 影響因素的多因素Logistic回歸分析 見表2。以糖尿病合并視網(wǎng)膜病變與否作為因變量（1=DR，0=NDR），將表1中NDR 組和DR 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量納入多因素Logistic回歸模型分析，結(jié)果提示糖尿病病程（OR=1.355，95%CI:1.057～1.738）、Hb A1c（OR=2.328，95%CI:1.518～3.569）和CysC（OR=4.284，95% CI:1.911～9.607）是DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 DR 影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 血清Hb A1c、CysC 水平預(yù)測DR 的ROC 曲線分析 見表3、圖1。應(yīng)用ROC 曲線確定血清Hb A1c、CysC鑒別糖尿病是否合并視網(wǎng)膜病變的最佳臨界值，取約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的血清Hb A1c、CysC水平作為臨界值，結(jié)果顯示對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)嘀捣謩e為8.74%、0.88 mg／L，兩者聯(lián)合預(yù)測的AUC 分別大于Hb A1c單項(xiàng)（Z=2.063，P=0.039）及CysC單項(xiàng)（Z=2.086，P=0.037），而Hb A1c與CysC預(yù)測的AUC比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=0.085，P=0.932）。

表3 血清Hb A1c、CysC預(yù)測DR 的效能比較

圖1 血清Hb A1c、CysC水平預(yù)測DR 的ROC曲線

討 論

DR 早期癥狀隱匿，因此探討DR 發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)于臨床醫(yī)生而言，可以更好地監(jiān)測糖尿病患者，對(duì)具有潛在高危因素的患者及時(shí)進(jìn)行健康宣教及臨床干預(yù)，對(duì)于降低DR 患病率、提高患者生活質(zhì)量水平具有重要的臨床指導(dǎo)意義。既往研究［8-10］顯示DR 發(fā)生、發(fā)展與糖尿病病程明顯相關(guān)。本研究中多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，對(duì)相關(guān)混雜因素進(jìn)行校正后，糖尿病病程是DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，與上述研究結(jié)果一致。一項(xiàng)來自國外的調(diào)查研究［11］將糖尿病患者按病程進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)＜10年組、10～14年組、≥15年組DR 發(fā)生率分別為7%、26%和63%，提示隨著2型糖尿病病程延長，DR 發(fā)生率顯著升高。

本研究結(jié)果提示CysC 是DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CysC屬于半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成員，其分子量小，經(jīng)腎小球?yàn)V過后在集合管重吸收并降解，不重新進(jìn)入血液循環(huán)，因此其循環(huán)水平可以間接反映腎小球?yàn)V過率，可作為早期腎損害評(píng)估的有效指標(biāo)［12-13］。文獻(xiàn)［14-15］報(bào)道，CysC是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而DR 與糖尿病腎病同屬于糖尿病相關(guān)的微血管病變并發(fā)癥，兩者存在明顯的關(guān)聯(lián)性，如均以毛細(xì)血管基底膜增厚為表現(xiàn)的形態(tài)學(xué)改變，因此糖尿病腎病對(duì)于DR具有較大的預(yù)測作用［16］。另有研究［17］顯示，CysC 還可能通過抑制同型半胱氨酸代謝過程中相關(guān)蛋白酶活性參與糖尿病患者眼部血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管重塑，進(jìn)而影響DR 疾病進(jìn)程。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測CysC 水平可能有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)DR，對(duì)早期防治、延緩DR 進(jìn)程具有重要意義。

本研究亦顯示，Hb A1c是DR 的危險(xiǎn)因素之一。糖尿病微血管病變的發(fā)生與患者血糖代謝異常程度顯著相關(guān)，長期高血糖水平是DR 發(fā)病的始動(dòng)因子，雖然目前確切的機(jī)制尚未明了，但研究［18-19］提示高血糖引起Hb A1c水平升高，并通過影響紅細(xì)胞聚集性增加而造成血管壁損傷和毛細(xì)血管堵塞，導(dǎo)致組織缺血缺氧，是導(dǎo)致視網(wǎng)膜代謝障礙的始動(dòng)因素。有報(bào)道［20］顯示，強(qiáng)化Hb A1c水平控制可以使DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少76%，而且可以使DR 的進(jìn)展速度緩解達(dá)54%。本研究中DR 患者血清Hb A1c水平明顯高于不合并視網(wǎng)膜病變者，提示長期高Hb A1c水平可能是導(dǎo)致DR 的原因之一。因此強(qiáng)化血糖水平控制對(duì)于抑制DR 的發(fā)生、發(fā)展尤為重要。本研究采用ROC曲線評(píng)估Hb A1c及CysC在預(yù)測DR 中的價(jià)值，結(jié)果表明兩者預(yù)測DR 均有一定價(jià)值，ROC曲線下面積均大于0.7，兩者聯(lián)合預(yù)測時(shí)ROC曲線下面積達(dá)0.825，提示預(yù)測價(jià)值較高，且顯著高于Hb A1c與CysC 單項(xiàng)預(yù)測。取約登指數(shù)最大時(shí)的 Hb A1c、CysC 水平為臨界值，分別為8.74%、0.88 mg／L。

綜上所述，DR 發(fā)病與糖尿病病程、Hb A1c及CysC密切相關(guān)，血清Hb A1c及CysC水平對(duì)預(yù)測DR 具有一定價(jià)值，兩者聯(lián)合檢測對(duì)糖尿病合并視網(wǎng)膜病變具有較好的預(yù)測價(jià)值。