羅紅霉素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化療效及對(duì)患者肺功能的影響

魏勝全，薛 華，王惠霞，賈汝臻

1.陜西省寶雞市人民醫(yī)院（寶雞721000）；2.陜西省咸陽(yáng)市人民醫(yī)院（咸陽(yáng)712000）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床上較為常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，患者由于氣道慢性炎癥表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限［1-2］。據(jù)報(bào)道，COPD 在我國(guó)40歲以上人群中發(fā)生率為10%～20%，其發(fā)病率隨著人口老齡化呈逐步增高的趨勢(shì)［3］。隨著COPD 病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化（Pulmonary interstitial fibrosis，PIF），而嚴(yán)重的PIF可致低氧血癥或致呼吸衰竭。因此，COPD合并PIF的患者在治療原發(fā)病同時(shí)，積極改善、延緩PIF進(jìn)展是疾病治療中的關(guān)鍵點(diǎn)。本研究以COPD 合并PIF患者為研究對(duì)象，探討使用羅紅霉素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年8月至2019年8月我院呼吸科收治的COPD-PIF 患者82 例為研究對(duì)象。病例入選標(biāo)準(zhǔn):符合《慢性阻塞性肺病診治指南2013》中COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且胸部CT 提示PIF改變；年齡45～80 歲；入組時(shí)患者處于COPD 穩(wěn)定期；患者知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):特發(fā)性PIF 患者；嚴(yán)重心、肝、腎等功能異常者；妊娠或哺乳期患者；對(duì)本研究中使用藥品存在過(guò)敏情形者；不能配合完成研究者。納入對(duì)象隨機(jī)分為對(duì)照組（n=40）和聯(lián)合組（n=42）。對(duì)照組中，女性12例，男性28例；年齡45～77（64.27±6.96）歲；COPD 病程7～20（13.77±2.69）年；吸煙史28 例。聯(lián)合組中，女性11 例，男性31例；年齡46～78（63.80±7.21）歲；COPD 病程8～19（13.41±3.15）年；吸煙史30例。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙史等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

2 治療方法 兩組患者均給予支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素等常規(guī)COPD 治療，同時(shí)囑患者禁煙。對(duì)照組:在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）泡騰片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20057334）口服治療，600 mg／次，2次／d。觀察組:在對(duì)照組用藥方案上加用羅紅霉素片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20058028）口服治療，150 mg／次，1次／d。兩組均治療90 d，患者出現(xiàn)急性加重的情形收入院或急診依據(jù)急性加重指南進(jìn)行治療。

3 觀察指標(biāo) ①臨床癥狀:觀察記錄治療前、后患者咳嗽、氣促及紫紺等臨床癥狀；②肺功能指標(biāo):治療前、后進(jìn)行常規(guī)肺功能檢測(cè)，測(cè)量?jī)山M治療前后肺功能指標(biāo)包括，第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和一氧化碳彌散量（DLCO），以其占預(yù)計(jì)值百分比表示為FEV1%、FVC%和DLCO%；③血?dú)庵笜?biāo):分別于治療前和治療后檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）；④CAT 評(píng)分和急性加重次數(shù):分別于治療前和治療后評(píng)估并記錄慢性阻塞性肺病評(píng)估測(cè)試（COPD assessment test，CAT）評(píng)分，記錄患者的急性加重次數(shù)；⑤炎癥細(xì)胞因子:分別于治療前和治療后抽取靜脈血，離心后取上清，采用ELISA 法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）含量，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行；⑥用藥相關(guān)不良反應(yīng):觀察記錄患者治療期間出現(xiàn)的與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)情況。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］治療90 d 后評(píng)估治療效果，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下:顯效，氣促消失，PIF 吸收50%以上，DCLO%提升15%以上；有效，輕度體力勞動(dòng)后伴有氣促，PIF 吸收20%～50%，DCLO%提升6%～15%；無(wú)效，治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或出現(xiàn)病情惡化。總有效=顯效+有效。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，使用t檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或［例（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平α=0.05。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 治療后，聯(lián)合組總有效率（80.95%）高于對(duì)照組（55.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

2 兩組肺功能指標(biāo)FEV1%、FVC%和DLCO%比較 治療前兩組FEV1%、FVC%和DLCO%比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組FEV1%、FVC%和DLCO%均較治療前明顯提高，且聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 兩組PaO2、CAT 評(píng)分和急性加重次數(shù)比較 治療前，兩組PaO2、CAT 評(píng)分和急性加重次數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組PaO2明顯均高于治療前，且聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組CAT 評(píng)分、急性加重次數(shù)均較治療前明顯下降，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

4 兩組炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療前兩組TNF-α、IL-6水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯下降，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表2 兩組肺功能指標(biāo)FEV1、FVC和DLCO 比較（%）

表3 兩組PaO2、CAT 評(píng)分和急性加重次數(shù)比較（±s）

表3 兩組PaO2、CAT 評(píng)分和急性加重次數(shù)比較（±s）

組 別 n PaO2（mm Hg）急性加重次數(shù)（次）治療前 治療后 CAT 評(píng)分（分）治療前 治療后對(duì)照組 40 67.46±8.04 71.25±6.90 19.86±3.39 16.15±2.83 治療前 治療后 0.57±0.27 0.29±0.14聯(lián)合組 42 66.92±8.91 76.32±6.58 20.64±3.84 14.53±3.11 0.52±0.31 0.21±0.12 t值 — 0.288 3.406 0.973 2.463 0.777 2.783 P 值 — 0.774 0.001 0.333 0.016 0.439 0.007

表4 兩組炎癥細(xì)胞因子水平比較（pg／ml）

5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期內(nèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、惡心嘔吐、便秘和腹瀉，聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率（19.05%）與對(duì)照組（12.50%）比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

討 論

COPD-PIF是COPD 疾病進(jìn)程中的常見(jiàn)病理改變，目前其致病機(jī)制尚未完全明確，研究認(rèn)為其與多種因素導(dǎo)致的肺損傷異常修復(fù)相關(guān)［5-6］。COPD 和PIF均能使患者肺泡實(shí)質(zhì)受損，肺功能下降，同時(shí)合并有二者時(shí)，肺功能下降更為明顯，加速疾病進(jìn)展。目前針對(duì)COPD-PIF的治療尚無(wú)特效藥，臨床治療多以糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張藥、祛痰藥等進(jìn)行對(duì)癥治療。NAC是COPD-PIF 治療中的常用藥物，其不僅是良好的黏痰溶解劑，能稀釋濃痰，促進(jìn)痰液排出，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)研究顯示其具有良好的抗氧化作用，吸收后在體內(nèi)代謝為半胱氨酸，而后者是還原型谷胱甘肽（GSH）的前體，GSH 作為內(nèi)源性抗氧化劑，在體內(nèi)不僅能清除氧自由基、還能抑制肺纖維細(xì)胞增殖，但在PIF患者存在明顯的GSH 水平降低［7］。另外研究還發(fā)現(xiàn)，NAC能通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）激活所引起的TNF-α、IL-6等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，從而減慢PIF進(jìn)程［8］。

感染是誘發(fā)COPD-PIF 急性加重的關(guān)鍵因素，其發(fā)生與氣道荷菌量不無(wú)關(guān)系。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在氣道黏膜和肺組織中分布濃度高，是血藥濃度的20～30倍，對(duì)引起COPD-PIF急性加重的常見(jiàn)致病菌具有良好的抑制作用，能有效減輕銅綠假單胞菌等氣道定植菌負(fù)荷量［9］。對(duì)于穩(wěn)定期COPD 患者，低劑量羅紅霉素具有較好的應(yīng)用效果，能改善肺功能。本研究結(jié)果顯示觀察組治療有效率高于對(duì)照組，同時(shí)治療后聯(lián)合組肺功能指標(biāo)、PaO2改善優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合使用小劑量羅紅霉素能進(jìn)一步提高治療效果，改善肺功能。CAT 評(píng)分在評(píng)估COPD 患者基本癥狀方面應(yīng)用廣泛，從患者直觀感受方面反映疾病嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量［10］。本研究顯示，兩組治療后CAT 評(píng)分均獲得明顯改善，且聯(lián)合組CAT 評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合用藥能促進(jìn)CAT 評(píng)分改善，更具優(yōu)勢(shì)。急性加重次數(shù)可以直觀反映疾病控制情況，鄒琴等［11］通過(guò)薈萃分析指出使用小劑量羅紅霉素能明顯降低COPD 急性發(fā)作頻率，使患者生活質(zhì)量明顯改善，本研究中，聯(lián)合用藥顯著降低了急性加重次數(shù)，在病情控制方面體現(xiàn)出更好的作用，與其研究結(jié)果一致。

研究發(fā)現(xiàn)，下呼吸道慢性炎癥反應(yīng)在COPD 患者長(zhǎng)期存在，其與支氣管和肺部反復(fù)感染有關(guān)。而參與慢性炎癥反應(yīng)的TNF-α、IL-6等炎癥細(xì)胞因子能刺激內(nèi)皮素1（ET-1）產(chǎn)生，并進(jìn)一步促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制膠原降解，加重肺纖維化改變［12-13］。因此抑制炎癥細(xì)胞因子形成能在一定程度上控制PIF進(jìn)展，減慢疾病進(jìn)程。本研究中，兩種治療方案均能顯著降低TNF-α、IL-6等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平，且聯(lián)合用藥改善作用更顯著，推測(cè)這一效應(yīng)與羅紅霉素抗炎作用有關(guān)。研究指出，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素能通過(guò)降低氣中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在氣道肺泡的浸潤(rùn)，從而減少TNF-α、IL-6等炎癥細(xì)胞因子形成［14］；此外，文獻(xiàn)報(bào)道還顯示大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素尚具有抗纖維化作用［15］。

綜上所述，COPD-PIF 患者使用小劑量羅紅霉素聯(lián)合NAC 治療能有效提升療效，改善肺功能、提高PaO2、降低CAT 評(píng)分，減少急性加重次數(shù)，未明顯增加不良反應(yīng)。