基于數(shù)據(jù)挖掘的尿濁用藥規(guī)律分析

林 明，文 豪，李修身，池曉玲

(1.廣州中醫(yī)藥大學 第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學針灸康復臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；4.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120)

尿濁是以小便混濁，白如泔漿，排尿時尿道無疼痛感為主證的疾患。現(xiàn)代醫(yī)學的乳糜尿、磷酸鹽尿及泌尿系統(tǒng)炎癥、結核、腫瘤表現(xiàn)以小便混濁、白如泔漿為主要癥狀者，多屬本病范疇[1]。中醫(yī)古籍中關于尿濁的記載，上可追溯至秦漢，下可延伸至近代，歷代醫(yī)家均對尿濁的病因、病機及治法有所闡發(fā)，積累了大量的方劑、醫(yī)案，為后人留下了許多治療尿濁的臨床經(jīng)驗。彭懷仁[2]主編的《中醫(yī)方劑大辭典》，是將歷代中醫(yī)藥書籍文獻中的方劑，進行整理并編纂而成的一部方劑學大型工具書，具有較高的臨床參考價值。本研究旨在對《中醫(yī)方劑大辭典》中記載的治療尿濁的方劑進行收集、篩選、整理，并對其組方用藥規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘，總結文獻中治療尿濁的用藥規(guī)律，進而為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與規(guī)范化

選取《中醫(yī)方劑大辭典》“主治病證索引”中的“濁證”“赤濁”“白濁”“赤白濁”的方劑，藥物組成相同的方劑只錄入其中1首。排除沒有具體藥物、藥物指代不明以及外用的方劑，共收集整理得到有效方253首。錄入包括方劑編號、方名、方源、劑型、主治及藥物組成在內的方劑信息，構建尿濁方劑數(shù)據(jù)庫。以2015年版《中華人民共和國藥典(一部)》[3]以及《中藥大辭典》[4]中記載的中藥正名為標準規(guī)范方劑中的藥物名稱，例如，朱砂、辰砂、制辰砂統(tǒng)一規(guī)范為朱砂。由于古今對于白芍、赤芍的劃分標準不一，故將芍藥、白芍、赤芍統(tǒng)一為芍藥，另對于粥、米湯、酒、醋、白蜜等均不錄入。

1.2 數(shù)據(jù)處理與分析

通過Excel 2016建立尿濁方劑數(shù)據(jù)庫，并將其轉化成可供統(tǒng)計的數(shù)據(jù)結果，其中，每個樣本(行)表示一首方劑，每個變量(列)表示藥物，方劑中含有該藥物賦值“1”，不含有該藥物賦值“0”，在此基礎上，對所有藥物進行頻數(shù)分析。應用R語言stats程序包的hclust()函數(shù)對數(shù)據(jù)進行層次聚類分析，以及使用R語言的arules程序包，采用Apriori算法對不同藥物之間的關聯(lián)規(guī)則進行數(shù)據(jù)挖掘，并利用arulesViz包進行關聯(lián)規(guī)則可視化。

2 結果

2.1 藥物頻數(shù)、頻率分析

納入分析的253首方劑中涉及中藥272味，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計1 940次。使用頻率最高的是茯苓，共使用了100次，使用頻率為39.53%。其次為龍骨，使用頻數(shù)為59次，使用頻率為23.32%。第3位為甘草，使用頻數(shù)為48次，使用頻率18.97%。第4位為牡蠣與人參，使用頻數(shù)均為44次，使用頻率為17.39%。第6位為黃柏，使用頻數(shù)為40次，使用頻率為15.81%。使用頻數(shù)≥14次的高頻藥物共有44味，具體見表1。

序號藥物頻數(shù)(次)頻率(%)序號藥物頻數(shù)(次)頻率(%)1茯苓10039.5323桑螵蛸239.092龍骨5923.3224茯神228.703甘草4818.9725萆薢218.304牡蠣4417.3926巴戟天218.305人參4417.3927補骨脂218.306黃柏4015.8128地黃197.517遠志3714.6229肉桂197.518菟絲子3614.2330韭子197.519益智仁3313.0431芍藥197.5110熟地黃3313.0432豬苓187.1111山藥3313.0433滑石187.1112白術3212.6534半夏176.7213當歸3112.2535黃芩166.3214五味子3011.8636燈心草166.3215黃芪2911.4637蓮子166.3216麥門冬2811.0738赤茯苓166.3217澤瀉2710.6739山茱萸155.9318附子2710.6740杜仲155.9319石菖蒲2610.2841芡實155.9320車前子259.8842陳皮145.5321肉蓯蓉249.4943牛膝145.5322鹿茸239.0944酸棗仁145.53

2.2 藥類使用頻數(shù)、頻率分析

根據(jù)《中藥學》[5]中的藥物分類標準，對上述44味高頻藥物進行分類，具體藥物類別、使用頻數(shù)、頻率分布見表2。由表2可以看出，治療尿濁的藥物類別主要為補虛藥、利水滲濕藥、安神藥、收澀藥、清熱藥、溫里藥、平肝熄風藥、開竅藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥、活血化瘀藥，累積頻率為61.70%。

2.3 聚類分析結果

采用R語言的stats程序包的hclust()函數(shù)對上述44味高頻藥物進行層次聚類分析，變量間距離采用適用于二分類變量資料的jaccard距離，聚類方法為離差平方和法，生成聚類樹狀圖，見圖1。結合中醫(yī)臨床意義，聚類結果聚為8類較為合理，能較好地體現(xiàn)尿濁的辨證用藥特點，見表3。具體解析如下：C1藥物組成與六君子湯類似，功效為“健脾燥濕”，主要用于治療由脾虛氣陷所致尿濁；C2藥物組成與萆薢分清飲類似，功效為“溫腎利濕”，主要用于治療由下焦虛寒所致尿濁；C3藥物組成與二苓清利飲類似，功效為“清熱利濕”，主要用于治療由濕熱內蘊所致尿濁；C4藥物組成與金鎖固精丸類似，功效為“固腎澀精”，主要用于治療由腎氣不固所致尿濁；C5藥物組成與金鎖子丸類似，功效“補腎壯陽”，主要用于治療由腎陽虛所致尿濁；C6藥物組成與六味地黃丸類似，功效為“滋腎補陰”，主要用于治療由腎陰虛所致尿濁；C7藥物組成與大補心丹類似，功效為“寧心安神”，主要用于治療尿濁病人因夜尿繁多所致的失眠兼證；C8藥物組成與圣愈湯類似，功效為“益氣補血”，主要用于治療尿濁漏精過度所致的氣血虧虛兼證。

表2 每類藥物的使用頻數(shù)和頻率分布

圖1 尿濁方劑高頻藥物聚類樹狀圖

類別藥物C1豬苓、半夏、白術、陳皮C2益智仁、石菖蒲、萆薢C3車前子、黃芩、黃柏、甘草、滑石、赤茯苓、麥門冬、燈心草C4桑螵蛸、龍骨、牡蠣C5杜仲、巴戟天、補骨脂、附子、肉蓯蓉、鹿茸、牛膝、菟絲子、韭子C6澤瀉、山茱萸、茯苓、山藥、蓮子、芡實C7茯神、人參、遠志、地黃、酸棗仁C8當歸、芍藥、五味子、黃芪、熟地黃、肉桂

2.4 關聯(lián)規(guī)則分析結果

關聯(lián)規(guī)則的強度由支持度、置信度和提升度來度量，其中支持度是指事務中同時包含X和Y的百分比；置信度是指包含X的事務中同時包含Y的百分比；提升度是用于判斷規(guī)則X=>Y中的X和Y是否獨立，當提升度>1時表示X與Y相互獨立，提升度越大關聯(lián)性越強[6]。應用R語言的arules程序包，采用Apriori算法，設置參數(shù)：支持度≥4%，置信度≥60%，提升度>3，共得出14條關聯(lián)規(guī)則，具體見表4。由表4可知：桑螵蛸=>龍骨支持度最高，其支持度為8.13%；茯苓，桑螵蛸=>龍骨置信度最高，其置信度為100%；附子，肉蓯蓉=>鹿茸提升度最高，其提升度為9.80。利用arulesViz包對關聯(lián)規(guī)則進行可視化，見圖2，圖中的源頭表示先導，箭頭表示關系指向的方向，中間的圓圈尺寸表示此規(guī)則置信度的大??；圓圈顏色的深度表示提升度的大小。

圖2 尿濁方劑數(shù)據(jù)關聯(lián)規(guī)則可視化

表4 尿濁方劑數(shù)據(jù)關聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

3.1 藥物使用頻數(shù)分析

通過對《中醫(yī)方劑大辭典》中治療尿濁的253首方劑所涉及的44味高頻藥物的用藥規(guī)律分析可見，使用頻率居前6位的藥物分別為：茯苓、龍骨、甘草、牡蠣、人參、黃柏。其中茯苓是使用頻率最高的藥物，使用頻率達39.53%，遠高于其他藥物，其味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，功效為利水滲濕、健脾、寧心。而古代醫(yī)家多認為濕邪是導致尿濁的重要因素，《醫(yī)學正傳·便濁遺精》[7]曰：“夫便濁之證，因脾胃之濕熱下流，滲入膀胱，故使便溲或白或赤而渾濁不清也。”故尿濁的治療多通過利水滲濕來泄?jié)?，給濕邪以出路，讓濕邪從小便而去，作為利水滲濕藥的代表藥物茯苓用量最大便不足為奇。方劑中所涉及的藥物類別以補虛藥、利水滲濕藥、安神藥、收澀藥、清熱藥為主，特別是補虛藥和利水滲濕藥，這兩類藥物的使用頻率高達38.77%，上述結果體現(xiàn)了古代醫(yī)家對尿濁的病因病機及治法治則的認識。尿濁多由濕熱下注、脾腎虧虛等所造成[8]，尿濁有虛實之分，初病多為實證，以濕熱為主，治宜清利濕熱；久病多為虛證，病久則脾氣下陷、肝腎虧虛，治宜健運脾氣、補益肝腎、固腎澀精[9]。由253首治療尿濁的方劑中的用藥規(guī)律可見，恰恰以清利濕熱、補益脾腎為主，切合尿濁的病因病機及治則治法。

3.2 層次聚類分析

聚類分析通過物以類聚的基本原則，將雜亂無序的數(shù)據(jù)資料按照相似性大小分門別類，可以從大量數(shù)據(jù)資料中發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律，常用于分析醫(yī)案中蘊含的組方配伍及常見證型等信息[10]。本研究聚類結果顯示，將古文獻中治療尿濁的方劑中的高頻藥物聚為8類后，功效可以分別歸納為：健脾燥濕、溫腎利濕、清熱利濕、固腎澀精、補腎壯陽、滋腎補陰、寧心安神、益氣補血，這8類藥物組合幾乎涵蓋了治療尿濁主證以及兼證的治法。由這8種治法中可以看出，在尿濁的臨床辨證中十分強調脾腎兩個臟腑的重要性。尿濁所漏之“濁物”屬中醫(yī)理論中的精微物質，早期尿濁多因脾虛運化無力，升清作用減弱，導致精微物質無法正常輸布臟腑，進而積蓄過多從小便漏泄出去，發(fā)為尿濁。所以尿濁早期應該注重健脾，脾喜燥惡濕，通過健脾燥濕，恢復脾的運化升清功能，脾健則水濕自消，常用藥物為：豬苓、半夏、白術、陳皮。尿濁后期多累及腎，腎固澀腎精無力，導致大量精微物質漏泄。所以尿濁后期應該注重腎的調補，腎精不固時應固腎澀精，常用藥物為：桑螵蛸、龍骨、牡蠣；腎陽不足時應補腎壯陽，常用藥物為：杜仲、巴戟天、補骨脂、附子、肉蓯蓉、鹿茸、牛膝、菟絲子、韭子；腎陰虧虛時應滋腎補陰，常用藥物為：澤瀉、山茱萸、茯苓、山藥、蓮子、芡實。

3.3 關聯(lián)規(guī)則分析

關聯(lián)規(guī)則分析治療尿濁方劑的用藥配伍規(guī)律結果顯示，桑螵蛸=>龍骨支持度最高，說明桑螵蛸與龍骨同時出現(xiàn)的頻率最多，是最常用的藥物配伍組合。桑螵蛸味甘、咸，性平，功效為固精縮尿、補腎助陽；龍骨味甘、澀，性平，功效為鎮(zhèn)驚安神、平肝潛陽、收斂固澀。此二藥均有固腎澀精之功，為桑螵蛸散的組成部分，《本草衍義》[11]曰：“鄰家有一男子，小便日數(shù)十次，如稠米泔，色亦白，心神恍惚，瘦瘁，食減，以女勞得之。令服此桑螵蛸散，未終一劑而愈?！逼渌委熌驖岬某Ｓ盟帉八幗M主要是補虛藥、收澀藥、利水滲濕藥、溫里藥、安神藥類藥物的不同組合，如補虛藥與補虛藥配伍(鹿茸=>肉蓯蓉)；補虛藥與溫里藥配伍(鹿茸=>附子)；利水滲濕藥與收澀藥配伍(茯苓，桑螵蛸=>龍骨)；利水滲濕藥、溫里藥與補虛藥配伍(茯苓，肉桂=>熟地黃)；安神藥與補虛藥配伍(酸棗仁=>人參)。上述結果體現(xiàn)了治療尿濁的溫腎利濕、補腎助陽、固澀腎精、安神益氣等常用治法。

綜上所述，治療尿濁方劑的數(shù)據(jù)挖掘結果與尿濁的病因病機及治則治法基本相符。中醫(yī)治療尿濁應辨別虛實，初期多為實證，治以清利濕熱為主，久病多虛，耗氣傷精，累及脾胃，出現(xiàn)神疲乏力、面色不華，甚至及腎，出現(xiàn)小便余瀝或頻數(shù)，宜培元固本、填補腎精，但是要注意清補兼顧，做到清中寓補，補中寓通，清利而不傷陰、補益而不滯澀。