替格瑞洛在急性冠脈綜合征中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張岱曦 劉曉堃 姚家雪 盧芳 尚小童

【摘要】動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼而發(fā)生的血小板活化是動脈粥樣硬化血栓形成的關(guān)鍵?？寡“逯委熢诩毙怨诿}綜合征（ACS）防治中處于基石地位。近年來一種新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛地位不斷提高。多國新指南均推薦該藥為一線抗血小板用藥。與氯吡格雷相比替格瑞洛能可逆地阻斷P2Y12受體，增加腺苷濃度，并且代謝獨(dú)立于個體間的遺傳變異。因此，在ACS患者中有關(guān)替格瑞洛的研究越來越多。本文就替格瑞洛的相關(guān)臨床研究進(jìn)行討論。

【關(guān)鍵詞】替格瑞洛;急性冠脈綜合征;綜述

【中圖分類號】R969.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.9..02

1 關(guān)于替格瑞洛與其他P2Y12受體抑制劑的研究

PLATO研究為隨機(jī)、雙盲、國際多中心的研究。其納入18624例ACS患者。患者隨機(jī)給予替格瑞洛（n=9333）或氯吡格雷（n=9291）治療。研究結(jié)果表明與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組主要心臟不良事件（MACE）復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率顯著降低（9.8% vs.11.7%;RR=0.84;95%CI：0.77～0.92;P<0.001）且兩者作為次要終點(diǎn)均具有統(tǒng)計學(xué)意義替格瑞洛組總體主要出血發(fā)生率與氯吡格雷相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

RENAMI研究為回顧性、觀察性研究。平均隨訪時間為17±9個月。結(jié)果共納入4424例患者，其中替格瑞洛2725例，普拉格雷1699例。在傾向評分匹配后，每組納入1290例患者進(jìn)行分析。12個月時，發(fā)現(xiàn)與替格瑞洛相比普拉格雷治療長期凈不良臨床事件（NACE）和MACE的發(fā)生率均較低（NACE：5.3%vs.8.5%[P=0.001];MACE：5%vs.8.1%[P=0.001]），主要由減少復(fù)發(fā)性心肌梗死（MI）所致（2.4vs.4.0%;P=0.029）[1]。

2 關(guān)于不同劑量應(yīng)用替格瑞洛的研究

PEGASUS-TIMI 54研究共納入21162例既往MI患者，中位隨訪時長33個月?；颊甙?：1：1分為3組，在患者隨機(jī)給予小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予安慰劑、替格瑞洛90 mg每日2次與替格瑞洛60 mg每日2次。對發(fā)病后3年內(nèi)的MACE事件進(jìn)行分析[2]。實驗表明替格瑞洛（90 mg每日2次或60 mg每日2次）均能夠顯著降低MI后患者3年內(nèi)MACE發(fā)生率（替格瑞洛90 mg每日2次vs。安慰劑組：HR=0.85，95%CI：0.75～0.96，P=0.008;替格瑞洛60 mg每日2次vs。安慰劑HR=0.84;95%CI：0.74～0.95，P=0.004）。替格瑞洛60 mg組對MI后患者3年內(nèi)均有獲益（第1年HR=0.82;95%CI：0.67～0.99;第2年HR=0.90;95% CI：0.74～1.11;第3年HR=0.79;95%CI：0.62～1.00）。可見低劑量替格瑞洛的療效與常規(guī)劑量一致，且減少出血風(fēng)險。替格瑞洛降低了MI患者的缺血性風(fēng)險，早期和晚期療效一致，且隨著時間的推移，出血傾向減小。

3 關(guān)于不同服用方式應(yīng)用替格瑞洛的研究

一項納入50例STEMI患者，比較嚼服負(fù)荷劑量（180 mg）與傳統(tǒng)吞服負(fù)荷劑量替格瑞洛血小板抑制作用的研究表明：嚼服組血小板反應(yīng)性在服用負(fù)荷劑量替格瑞洛后30分鐘顯著降低24%（95%CI，19.75～103.77;P=0.001）;1小時時嚼服組和吞服組血小板聚集抑制率為51%vs.10%（95%CI，13.69～67.67;P=0.005）;4小時時為81%vs76%（95% CI，12.32～16.79;P=0.24）。兩組MACE事件發(fā)生率均較低（4%），每組1例（95% CI，0.06 ～16.93;P>0.99）。這說明嚼服負(fù)荷劑量替格瑞洛可更快達(dá)到早起有效的血小板抑制，且不增加MACE事件的發(fā)生率[3]。

4 關(guān)于替格瑞洛院前服用的研究

一項基于ATLANTIC研究的結(jié)果分析顯示，STEMI患者發(fā)病3小時內(nèi)服用負(fù)荷劑量替格瑞洛PCI術(shù)后ST段回落改善最大，院前服用與院內(nèi)服用替格瑞洛比較（危險差：≤1小時，2.9%vs.>1～≤3小時3.6%vs.>3小時，12.2%;P=0.13），院前服用替格瑞洛可降低缺血時間較短的STEMI患者在PCI術(shù)后30天內(nèi)支架血栓形成的風(fēng)險（危險差：≤1小時，1.3%vs.>1小時至≤3小時，0.7%vs.>3小時，0.4%;P=0.55）。因而STEMI患者發(fā)病后3小時內(nèi)早期給予替格瑞洛，降低PCI術(shù)后支架血栓形成的效果最為明顯，發(fā)病后延遲給予替格瑞洛與支架血栓形成率較高有關(guān)[4]。

5 關(guān)于替格瑞洛國內(nèi)的研究

應(yīng)龍研究證實替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林應(yīng)用于中國ACS患者抗栓治療的安全性與有效性。應(yīng)龍研究為一項開放標(biāo)簽、多中心、干預(yù)、單臂IV期的臨床研究。納入患者（n=1041）服用替格瑞洛治療的中位持續(xù)時間為357天;其中577例患者（55.4%）完成1年替格瑞洛治療;973例（93.5%）患者完成1年隨訪?？傮w而言，38.7%的患者在治療期間報告有不良事件（AE）。最常見的AE為呼吸困難（37例，3.6%）、瘀點(diǎn)（30例，2.9%）和胸部不適（28例，2.7%）。9.8%的患者在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重的AE（不包括出血）。PLATO定義的主要出血事件發(fā)生率為1.1%（n=11）。在研究中發(fā)生的21例死亡中（8例治療后），1例是致命的出血。37例患者（3.6%）發(fā)生重大心血管事件。替格瑞洛在中國ACS患者中耐受性良好，且PLATO定義的主要出血事件發(fā)生率較低[5]。

總之，替格瑞洛作為新一代的P2Y12受體抑制劑，有起效快，可逆，不受肝酶影響等有點(diǎn)。多篇國際指南已將其列為ACS患者首選抗血小板藥物之一。多項國內(nèi)研究也印證了其可降低中國ACS患者M(jìn)ACE事件的發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

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[2] Bonaca M P，Storey R F，Theroux P，et al.Efficacy and Safety of Ticagrelor Over？Time in Patients With Prior MI in？PEGASUS-TIMI 54[J].Journal of the American College of Cardiology，2017，70（11）：1368-1375.

[3] Asher E，F(xiàn)rydman S，Katz M，et al.Chewing versus Swallowing Ticagrelor to Accelerate Platelet Inhibition in Acute Coronary Syndrome - the CHEERS study[J].Thrombosis and Haemostasis，2017，117（4）：727-733.

[4] Kilic S，F(xiàn)abris E，Van'T A H，et al.Thrombus aspiration and prehospital ticagrelor administration in ST-elevation myocardial infarction：Findings from the ATLANTIC trial.[J].American Heart Journal，2018，196：1.

[5] Du X，Zheng Y，Yang P，et al.YINGLONG：A Multicenter，Prospective，Non-Interventional Study Evaluating the Safety and Tolerability of Ticagrelor in Chinese Patients with Acute Coronary Syndrome[J].Advances in Therapy，2019，36（7）：1595–1605.

作者簡介：張岱曦（1993年-）男，漢族，河北省唐山市路北區(qū)，住院醫(yī)師，研究生，研究方向：心血管內(nèi)科。

通訊作者：劉曉堃