維生素D缺乏與冠心病關系的研究進展

王園園　崔建國　馬慧　張清潭

【摘要】根據(jù)美國內(nèi)分泌學會指南，維生素D水平通常用血清25?羥維生素D3（25?（OH）D3）來評估，其小于20 ng·ml-1為缺乏，大于30 ng·ml-1為最佳。近年來國內(nèi)外大量研究證實維生素D缺乏與冠心病的患病率和死亡率密切相關。其通過數(shù)種機制包括增加鈣積分、內(nèi)皮細胞功能障礙、炎癥、增加動脈僵硬度、激活血小板而加速動脈粥樣硬化。另外，維生素D水平與冠心病的傳統(tǒng)危險因素如高齡、高血壓、糖尿病和高甘油三酯血癥呈負相關。本文對維生素D缺乏與冠心病及其傳統(tǒng)危險因素的近期研究進展進行綜述。

【關鍵詞】維生素D;維生素D缺乏;冠心病;危險因素

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.7..03

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）是以動脈粥樣硬化病變?yōu)榛A的一組疾病，也是臨床上老年患者中常見的一種心肌缺血型心臟病。由于動脈粥樣硬化斑塊形成的復雜性和多變性，治療應該針對多個關鍵環(huán)節(jié)聯(lián)合用藥。近年來，對動脈粥樣硬化病變形成病理生理機制的深入研究和大量循證醫(yī)學證據(jù)的獲取使得冠心病藥物治療取得了重要的進展[1]。越來越多的證據(jù)表明，維生素D缺乏是冠心病的危險因素，影響了冠心病的患病率及死亡率，在評估冠心病危險分層中有預測價值[2]。

1 維生素D

1.1? 維生素D的來源及代謝

維生素D除了10%～20%從食物中攝取之外，80%～90%是通過紫外線對皮膚的照射由7?脫氫膽固醇轉變而來，然后在肝臟通過25?羥化酶轉變成25?羥維生素D3，再經(jīng)過腎臟及腎外組織（如心肌、血管等）1α?羥化酶的作用，形成具有生物活性的1，25?二羥維生素D3。在血液中維生素D及其代謝產(chǎn)物與維生素D結合蛋白結合形成復合物被運送至靶細胞，通過維生素D受體調(diào)節(jié)靶基因轉錄從而調(diào)控細胞的增殖、分化與凋亡。

1.2? 維生素D受體

維生素D受體在本質(zhì)上是核受體超家族中的一種配體依賴性核轉錄因子，其介導的生物學作用具有高度的細胞特異性，不同組織細胞中維生素D受體靶基因差異較大。維生素D受體在整個心血管系統(tǒng)中廣泛分布，血管內(nèi)皮細胞上的維生素D受體激活血管內(nèi)皮生長因子基因啟動子區(qū)域的反應元件從而影響血管生成。

2 維生素D缺乏與冠心病的研究現(xiàn)狀

2.1? 維生素D缺乏的發(fā)生率及在冠心病的作用機制

根據(jù)美國內(nèi)分泌學會指南，人血清中25?羥維生素D3含量小于10 ng·ml-1為嚴重缺乏，11～20 ng·ml-1為缺乏，21～29 ng·ml-1為不足，大于30 ng·ml-1為最佳[3]。最近的流行病學研究表明，全世界50%人口為維生素D不足，約10億人面臨維生素D缺乏的問題[4]。在冠心病患者中維生素D缺乏更加普遍，一項經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病研究顯示，80%的患者為維生素D缺乏，25?羥維生素D3的平均水平僅為14.89±9.1 ng·ml-1[5]。維生素D通過與巨噬細胞及T細胞等免疫細胞上的維生素D受體結合延緩炎性反應促使的動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展，其作用機制可能涉及以下幾個方面[6-7]：⑴1，25?二羥維生素D3可以抑制巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白膽固醇來減少泡沫細胞的形成;⑵維生素D可以刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化因子一氧化氮（NO），防止氧化應激及內(nèi)皮細胞凋亡發(fā)生，改善內(nèi)皮細胞功能，抑制促炎因子的分泌;⑶維生素D可通過抑制前列腺素和環(huán)氧合酶，上調(diào)抗炎細胞因子，減少細胞因子誘導粘附因子的表達，降低基質(zhì)金屬蛋白酶?9以抑制炎癥;⑷維生素D缺乏可能促進冠狀動脈鈣化，增加動脈的僵硬度，而動脈僵硬度是全身動脈粥樣硬化的早期標志;⑸1，25?二羥維生素D3可以減弱血小板的激活和血管細胞粘附因子?1和基質(zhì)金屬蛋白酶?1在內(nèi)皮細胞的表達。

2.2? 維生素D缺乏與冠心病關系的相關臨床研究

在冠脈造影正常或近正常的心絞痛患者中，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與冠狀動脈慢血流、內(nèi)皮功能障礙、亞臨床動脈粥樣硬化獨立相關[8]。Syal等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈造影證實存在血管病變的患者中，與25（OH）D3>20 ng·ml-1相比，25（OH）D3 <20 ng·ml-1在兩或三支血管病變和彌漫性血管病變的患者中更為普遍（53%vs.38%，P=0.03;56%vs.38%，P=0.03）。此外，在25（OH）D3水平較低的患者中，涉及的冠狀動脈血管病變數(shù)也較高（1.78±0.76vs.1.24±0.43，P=0.05）。Leong L.Ng等[9]對1259例急性心肌梗死患者隨訪觀察550天，證明：維生素D水平是急性心肌梗死后主要不良事件，如心衰住院率、急性心肌梗死復發(fā)的預后指標，25（OH）D3 >7.3 ng·ml-1時，風險降低約40%。第三次美國健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查（the Third National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES Ⅲ）顯示，與25?羥維生素D3值小于10 ng·ml-1的老年人相比，大于40 ng·ml-1的老年人死亡風險低45%（HR，0.55; CI，0.34～0.88），其中心源性死亡風險降低尤為明顯[10]。James L[11]等對14261名患者檢測維生素D濃度，進行多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是全因死亡率的一個強有力的獨立預測因子（OR，2.64;CI，1.901～3.662）。Zittermann[12]等進一步研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平在30～50 ng·ml-1時，心源性死亡風險最低。當然，觀察性研究不能證明低25?羥維生素D3水平是導致更高死亡率的原因，還有如行動不便、營養(yǎng)不良、肥胖等其他潛在危險因素。

3 維生素D缺乏與冠心病的危險因素

3.1? 維生素D缺乏與年齡、性別

一項對1478例居民的調(diào)查研究顯示，濟南城鎮(zhèn)居民普遍存在維生素D缺乏或不足，以老年人群及其女性較為嚴重[13]。老年人容易出現(xiàn)維生素D缺乏，其最常見的原因是皮膚對紫外線的響應能力降低了，其次是戶外運動減少了。如果肝腎功能不全，那么維生素D在體內(nèi)的轉化和重吸收過程也將受到阻礙。另外，由于絕經(jīng)期或老齡化的骨量丟失，對維生素D和鈣的需求量也相應地增大。

3.2? 維生素D缺乏與肥胖

美國的一項橫斷面研究表明，肥胖人群中維生素D缺乏的風險是正常人的2倍[14]。肥胖作為一種慢性、長期、低強度炎癥狀態(tài)，已經(jīng)被證明與維生素D缺乏密切相關。一方面，維生素D缺乏不僅干擾對脂肪生成轉錄因子的抑制，還可能干擾瘦素的功能，導致脂質(zhì)過度積累、脂肪細胞肥大和繼而引起的炎癥;另一方面，超重的人可能更喜歡室內(nèi)活動，接受了更少的陽光照射，導致維生素D的合成減少，并且多余的脂肪組織可以吸收和貯存維生素D，使循環(huán)維生素D減少，降低了維生素D的生物利用度。肥胖人群的血漿甘油三酯及膽固醇常升高，有研究表明，維生素D缺乏還與脂質(zhì)譜受損相關[14]。

3.3? 維生素D缺乏與高血壓

一項長達4年隨訪研究顯示，與維生素D>15 ng·ml-1的女性相比，維生素D<15 ng·ml-1的女性發(fā)生高血壓的風險高出了3倍，在男性中差別更加明顯[15]。從動物實驗到臨床試驗，大量證據(jù)表明，維生素D通過腎素?血管緊張素?醛固酮軸負反饋調(diào)節(jié)血壓。被敲除維生素D的小鼠增強了腎素的表達，增多了血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，從而出現(xiàn)了血壓升高和心室肥厚[16]。在高血壓患者中，骨化三醇通過下調(diào)血管緊張素受體亞型1和抑制氧化應激來保護腎血管功能[17]。然而，Antoine Cremer等[18]對高血壓患者進行歷時2年的前瞻性研究顯示，盡管80%的患者25?羥維生素D3<25 ng·ml-1，但是25?羥維生素D3水平與收縮壓、舒張壓、腎素、醛固酮無顯著相關性。

3.4? 維生素D缺乏與糖尿病及糖耐量異常

胰島β細胞上存在維生素D受體，維生素D參與了體內(nèi)葡萄糖代謝，其缺乏促使葡萄糖調(diào)節(jié)異常并增加2型糖尿病的患病風險，機制包括胰島素抵抗、β細胞功能受損和糖耐量受損[19]。并且有研究進一步表明，血清25?羥維生素D3水平每升高4 ng·ml-1，2型糖尿病的患病風險降低4%[20]。維生素D缺乏還與糖尿病并發(fā)癥相關，如神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變[21]。一項對2607名糖尿病患者隨訪8.5年的開放隊列研究顯示，血清25?羥維生素D3還是2型糖尿病患者未來患冠心病的獨立預測因子[22]。

4 結 語

維生素D缺乏與冠心病的傳統(tǒng)危險因素密切相關，兩者相互影響，共同促進心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。維生素D缺乏作為可改變的危險因素，對其深入認識并實施早期治療干預，可能會延緩冠狀動脈病變的進展，綜合控制各種危險因素，對于冠心病的預防和改善預后極為重要。未來的研究應著重如下方面：維生素D及代謝產(chǎn)物的相關基因的有關研究;維生素D對冠心病相關病理生理及藥理學研究;維生素D對冠心病預防和治療的最佳劑量。

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