銅催化N′-芳基苯磺酰肼的N′-芳基化反應(yīng)

葉秋香, 任淼鋒, 胡 馨, 劉晉彪*

(1. 江西理工大學(xué) 化學(xué)系，江西 贛州 341000； 2. 贛南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，江西 贛州 341000)

多取代肼是一類常見且重要的有機(jī)片段，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物分子和材料分子中[1-7]。肼含有兩個(gè)氮原子，如何實(shí)現(xiàn)其兩個(gè)氮原子的選擇性官能團(tuán)化，是構(gòu)建種類多樣的肼化合物的關(guān)鍵。其中，磺酰肼類化合物的多取代衍生，如N′-位的二芳基取代，通?？捎蒒′-芳基苯磺酰肼與其他金屬芳基化試劑，發(fā)生C·N偶聯(lián)制得[8-10]。由于金屬偶聯(lián)試劑制備相對(duì)較難，反應(yīng)條件苛刻，拓展新的二芳基取代磺酰肼合成方法是重要的研究方向。

近年來，本課題組開發(fā)了一類新型芳基化試劑——N′-芳基苯磺酰肼，可參與多種過渡金屬催偶聯(lián)反應(yīng)[11-13]：N′-芳基苯磺酰肼可分別與芳基硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)[11-12]，也可與烯烴發(fā)生Heck偶聯(lián)反應(yīng)[13]；N′-芳基苯磺酰肼可在堿性條件下與2-萘酚反應(yīng)，在2-萘酚的1-位引入芳香偶氮基，制得蘇丹紅類產(chǎn)物[14]。鑒于N′-芳基苯磺酰肼可作為一類高效的芳基化偶聯(lián)試劑，我們設(shè)想利用N′-芳基苯磺酰肼產(chǎn)生芳基片段，繼而被尚未分解的原料N′-芳基苯磺酰肼中的氮原子(N′)捕獲，實(shí)現(xiàn)N′,N′-二芳基取代苯磺酰肼的高效合成(Scheme 1)。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1. 1 儀器與試劑

Bruker-400 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 6410型三重串聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1. 2 化合物2的合成通法

依次將N′-芳基苯磺酰肼1(0.3 mmol)、 Cu(OAc)2·H2O 3.0 mg(0.015 mmol)和三乙胺30.4 mg(0.3 mmol)加入盛有2 mL甲醇的圓底燒瓶中，常溫下攪拌4～8 h。用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)。向反應(yīng)體系中加入10 mL 水，再用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，向有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，最后經(jīng)硅膠柱層析純化得純品2。

4-甲基-N′,N′-二苯基苯磺酰肼(2a)[10]: 白色固體44.7 mg， m.p.140～141 ℃，產(chǎn)率88%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.63(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.15(t,J=7.2 Hz, 4H), 7.08(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.98(dd,J=15.2 Hz, 7.7 Hz, 6H), 2.33(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 146.88, 143.95, 135.59, 129.32, 128.99, 128.27, 123.85, 120.75, 21.49。

N′,N′-二苯基苯磺酰肼(2b)[9]： 白色固體41.4 mg， m.p.155～156 ℃，產(chǎn)率85%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.75(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.44(dd,J=10.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.30(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.16(dd,J=10.8 Hz, 5.2 Hz, 4H), 7.07(s, 1H), 6.98(dd,J=10.6 Hz, 4.2 Hz, 5H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 146.78, 138.65, 133.00, 129.04, 128.73, 128.20, 123.98, 120.73; HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C18H16N2O2S{[M-H]-}323.0860, found 323.0834。

4-硝基-N′,N′-二苯基苯磺酰肼(2c)[9]： 黃色固體48.2 mg， m.p.155～156 ℃，產(chǎn)率87%;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ： 10.98(s, 1H), 8.15(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.84(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.17(t,J=7.4 Hz, 4H), 6.95(d,J=7.8 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ： 149.37, 146.03, 145.05, 128.96, 128.84, 123.99, 123.35, 120.28, 40.10, 39.89, 39.69, 39.48, 39.27, 39.06, 38.85; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15N3O4S {[M-H]-}368.0711, found 368.0700。

4-甲基-N′,N′-二對(duì)甲苯基苯磺酰肼(2d)： 黃色固體45.1 mg， m.p.159～160 ℃，產(chǎn)率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.65(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.11(s, 2H), 6.94(s, 4H), 6.78(d,J=14.0 Hz, 5H), 2.36(s, 3H), 2.25(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 145.02, 143.85, 135.71, 133.38, 129.50, 129.28, 128.33, 120.73, 21.48, 20.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H22N2O2S{[M-H]-}365.1329, found 365.1201。

4-甲基-N′,N′-二間甲苯基苯磺酰肼(2e)： 白色固體41.2 mg， m.p.107～108 ℃，產(chǎn)率75%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.63(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.04(t,J=7.8 Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 6.79(d,J=7.4 Hz, 2H), 6.74(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.69(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.18(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 147.01, 143.82, 138.84, 135.75, 129.23, 128.79, 128.35, 124.62, 121.51, 117.90, 21.45, 21.31; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H22N2O2S{[M-H]-}365.1329, found 365.1337。

4-甲基-N′,N′-二(3,5-二甲苯基)苯磺酰肼(2f)： 白色固體47.3 mg， m.p.147～148 ℃，產(chǎn)率80%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.65(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.14(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.67(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.49(s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.15(s, 12H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 147.38, 143.86, 138.78, 135.90, 129.33, 128.61, 125.76, 118.83, 29.85, 21.46; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C23H26N2O2S {[M-H]-}393.1642, found 393.1663。

4-甲基-N′,N′-二間氯苯基苯磺酰肼(2g)： 白色固體41.5 mg， m.p.163～164 ℃，產(chǎn)率68%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.61(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.17～7.05(m, 5H), 6.97(d,J=0.8 Hz, 1H), 6.90(dd,J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.85(s, 2H), 2.37(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 147.17, 144.67, 135.16, 134.82, 130.17, 129.57, 128.17, 124.32, 121.01, 118.87, 21.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SCl2{[M-H]-}365.1329, found 365.1337;

4-甲基-N′,N′-二對(duì)氯苯基苯磺酰肼(2h)： 白色固體42.1 mg， m.p.159～160 ℃，產(chǎn)率69%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.59(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.14～7.09(m, 6H), 6.90～6.87(m, 4H), 2.38(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 144.92, 144.51, 135.38, 129.50, 129.39, 129.12, 128.16, 121.99, 21.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SCl2{[M-H]-}405.0237, found 405.0251。

4-甲基-N′,N′-二對(duì)溴苯基苯磺酰肼(2i)： 黃色固體44.7 mg， m.p.169～170 ℃，產(chǎn)率60%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.57(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.26～7.24(m, 4H), 7.12(d,J=8.2 Hz, 2H), 6.84(d,J=8.6 Hz, 4H), 2.39(s, 3H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 145.23, 144.54, 135.39, 132.06, 129.51, 128.13, 122.34, 116.97, 21.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SBr2{[M-H]-}494.3983, found 494.3953。

4-甲基-N′,N′-二對(duì)氟苯基苯磺酰肼(2j)： 白色固體39.9 mg， m.p.152～153 ℃，產(chǎn)率71%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ： 7.64(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.15(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.87(t,J=6.4 Hz, 8H), 2.37(s, 3H)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ： 160.52, 158.26, 144.29, 143.36, 129.44, 128.26, 122.44, 115.65, 21.49; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H16N2O2SF2{[M-H]-}373.0728, found 373.0836。

N′-芳基苯磺酰肼在堿性條件下可產(chǎn)生芳基，研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用醋酸銅可高效地催化N′-芳基苯磺酰肼的N′-芳基化。經(jīng)過條件篩選，發(fā)現(xiàn)在5 mol%的醋酸銅催化下，三乙胺作為堿，N′-苯基對(duì)甲基苯磺酰肼在室溫下即可自身反應(yīng)，生成4-甲基-N′,N′-二苯基苯磺酰肼2a，產(chǎn)率可達(dá)88%。

在上述條件下，我們研究了一系列N′-芳基苯磺酰肼的反應(yīng)(Scheme 1)。N-位取代位，除了對(duì)甲基苯磺酰肼能參與反應(yīng)，苯磺酰肼也能順利發(fā)生反應(yīng)，得到產(chǎn)物2b，產(chǎn)率85%；并且強(qiáng)吸電子的硝基也可以兼容，得到預(yù)期產(chǎn)物2c，產(chǎn)率高達(dá)87%。然后，我們對(duì)N′-芳基進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)甲基取代在對(duì)位和間位，以及3,5-二甲基取代苯基，均能高產(chǎn)率地得到目標(biāo)產(chǎn)物(2d～2f)。除了給電子取代基，當(dāng)吸電子的鹵素原子取代時(shí)，反應(yīng)同樣可以發(fā)生。氯、溴，以及氟取代產(chǎn)物(2g～2k)的產(chǎn)率均超過60%。鹵素原子的引入，有助于產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)交叉偶聯(lián)衍生化反應(yīng)。對(duì)于1a參與的模板反應(yīng)，在氮?dú)夥諊庐a(chǎn)物2a的收率僅為23%。鑒于此，我們認(rèn)為空氣中的氧氣在反應(yīng)中起到重要作用。

Scheme 2

根據(jù)上述反應(yīng)結(jié)果，結(jié)合已有的文獻(xiàn)[9-17]，提出該反應(yīng)可能經(jīng)歷的途徑，如Scheme 2所示。在堿性條件下，原料1與醋酸銅發(fā)生陰離子交換，生成銅中間體A。與此同時(shí)，1在堿和空氣中的氧氣作用下，生成重氮中間體B，繼而均裂并脫去一分子氮?dú)獾玫椒蓟杂苫?。芳基自由基與銅中間體A反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物2和一價(jià)銅，一價(jià)銅被氧氣氧化生成二價(jià)銅，從而實(shí)現(xiàn)銅催化劑循環(huán)。

在室溫下，以N′-芳基苯磺酰肼為原料，甲醇為溶劑，三乙胺為堿，在醋酸銅催化下高效合成了一系列N′,N′-二芳基苯磺酰肼。該方法操作簡便，產(chǎn)率較高，為簡單、高效地合成多取代磺酰肼衍生物提供了新的方法選擇。