新型多環(huán)吡咯并雙螺環(huán)色滿酮氧化吲哚類化合物的合成

張 敏, 汪軍鑫, 田民義, 劉雄利, 鄧國(guó)棟

(貴州大學(xué) 貴州省藥食同源植物資源開發(fā)工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽 550025)

根據(jù)新藥設(shè)計(jì)中的優(yōu)勢(shì)骨架拼接理念[1-4]，將兩個(gè)具有潛在生物活性的骨架拼接成到同一個(gè)分子中,有望獲得活性突出的新藥。色滿酮骨架在藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在。例如:天然產(chǎn)物分子ergochrome AD， ergochrome CD和isocochlioquinone A共享一個(gè)色滿酮骨架單元[5]。吡咯螺環(huán)氧化吲哚也是一類廣泛存在的雜環(huán)分子[6-17]，吸引了藥物化學(xué)團(tuán)隊(duì)密切關(guān)注。將色滿酮拼接到吡咯螺環(huán)氧化吲哚骨架上，有望合成一系列具備潛在生物活性的新型多環(huán)吡咯并雙螺環(huán)色滿酮氧化吲哚類化合物，進(jìn)而為生物活性篩選奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。

Scheme 1

本文以3-羥甲基色酮為原料,在4-二甲氨基吡啶催化下與(Boc)2O反應(yīng)生成中間體A; A與靛紅和脯氨酸生成的1,3-偶極子發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng),合成了8個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的多環(huán)吡咯并雙螺環(huán)色滿酮氧化吲哚類化合物(3a～3h， Scheme 1)收率50%～67%，dr值4/1～2/1,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。并確定了化合物3a和3g的相對(duì)構(gòu)型。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；Bruker-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3h的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入3-羥甲基色酮(1a)35.2 mg(0.20 mmol)， (Boc)2O 65.4 mg(0.30 mmol)， 10 mol%催化劑DMAP 2.4 mg和二氯甲烷5.0 mL，攪拌下反應(yīng)30 min(TLC檢測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得中間體A。

在反應(yīng)管中加入中間體A，甲醇10 mL，N-甲基靛紅48.3 mg(0.30 mmol)和脯氨酸51.7 mg(0.45 mmol)，油浴反應(yīng)30 min(TLC檢測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=6/1)純化得化合物3a68.5 mg。用類似的方法合成3b～3h。

3a: 淡黃色固體,產(chǎn)率61%, m.p.131.6～131.3 ℃, 2/1dr;1H NMRδ: 1.05(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.73～1.75(m, 1H), 1.86～1.91(m, 1H), 2.33～2.43(m, 3H), 3.09～3.15(m, 1H), 3.19(s, 3H), 4.26～4.31(m, 1H), 5.63(d,J=5.5 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 6.22～6.25(m, 1H), 6.36～6.40(m, 1H), 6.57(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.66-6.68(m, 1H), 6.79～6.83(m, 1H), 6.94～6.98(m, 1H), 7.10～7.14(m, 1H), 7.73～7.75(m, 1H);13C NMRδ: 26.3, 26.4, 27.9, 28.3, 29.8, 30.0, 49.6, 66.9, 71.4, 74.0, 81.8, 83.0, 98.0, 107.6, 117.2, 120.7, 121.0, 123.1, 123.3, 126.1, 128.5, 129.3, 135.3, 144.7, 153.5, 156.6, 175.9, 193.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H38N2O7Na{[M+Na]+}585.2571, found 585.2570。

3b: 淡黃色固體,產(chǎn)率51%, m.p.146.2～147.0 ℃, 3/1dr;1H NMRδ: 1.07(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68～1.70(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.88～1.90(m, 1H), 2.38～2.44(m, 3H), 3.14～3.20(m, 4H), 4.30(s, 1H), 5.64(d,J=2.5 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 6.26(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.48-6.50(m, 2H), 6.76(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.85～6.87(m, 1H), 7.12～7.14(m, 1H), 7.80(d,J=7.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 20.5, 26.2, 27.8, 28.2, 29.4, 29.9, 49.4, 66.6, 71.3, 74.0, 81.7, 83.0, 97.8, 107.2, 117.2, 120.6, 123.5, 125.7, 129.2, 129.6, 130.0, 135.1, 142.2, 153.4, 156.3, 193.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H40N2O7Na{[M+Na]+}599.2728, found 599.2731。

3c: 淡黃色固體,產(chǎn)率59%, m.p.140.3～140.9 ℃, 3/1dr;1H NMRδ: 1.04(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.87～1.93(m, 1H), 2.00～2.09(m, 1H), 2.30～2.36(m, 2H), 2.40～2.44(m, 1H), 3.01～3.07(m, 1H), 3.17(s, 3H), 4.24～4.29(m, 1H), 5.61(d,J=5.5 Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 6.25～6.28(m, 1H), 6.42～6.45(m, 1H), 6.47～6.50(m, 1H), 6.64～6.69(m, 1H), 6.84～6.88(m, 1H), 7.14～7.18(m, 1H), 7.76～7.78(m, 1H);13C NMRδ: 26.3, 26.5, 27.9, 28.3, 28.4, 29.8, 49.4, 67.1, 71.4, 73.8, 73.9, 81.9, 82.6, 97.9, 107.9, 108.0, 115.6 (d,JCF=23.0 Hz), 116.6 (d,JCF=26.1 Hz), 117.2, 121.3, 123.2, 126.1, 135.6, 140.7, 153.4, 156.3, 156.5, 157.6 (d,JCF=248.4 Hz), 175.6, 193.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H37N2O7FNa{[M+Na]+}603.2477, found 603.2475。

3d: 淡黃色固體,產(chǎn)率50%, m.p.121.6～121.9 ℃, 4/1dr;1H NMRδ: 1.04(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.88～1.92(m, 1H), 2.00～2.02(m, 1H), 2.31～2.37(m, 2H), 2.37～2.43(m, 1H), 3.02～3.13(m, 1H), 3.17(s, 3H), 4.23～4.28(m, 1H), 5.60(d,J=5.5 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 6.25～6.27(m, 1H), 6.49(d,J=10.5 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.88～6.94(m, 2H), 7.14～7.19(m, 1H), 7.78～7.81(m, 1H);13C NMRδ: 26.4, 26.5, 27.9, 28.0, 28.1, 28.3, 29.9, 49.5, 67.0, 71.5, 73.6, 81.9, 82.7, 97.8, 108.5, 117.2, 121.5, 123.3, 126.1, 126.5, 129.0, 129.2, 135.6, 143.3, 153.4, 156.2, 193.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H37N2O7ClNa{[M+Na]+}619.2182, found 619.2186。

3e: 淡黃色固體,產(chǎn)率58%, m.p.137.0～138.1 ℃, 4/1dr;1H NMRδ: 1.04(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.81～1.83(m, 2H), 2.37～2.43(m, 3H), 3.10～3.16(m, 1H), 3.27(s, 3H), 4.23～4.28(m, 1H), 5.60(s, 1H), 5.90(s, 1H), 6.20～6.22(m, 1H), 6.68(d,J=11.0 Hz, 1H), 6.78～6.82(m, 1H), 7.08～7.12(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.81～7.84(m, 1H), 7.93～7.96(m, 1H);13C NMRδ: 26.5, 26.8, 27.9, 28.2, 30.0, 30.1, 49.7, 67.3, 72.0, 73.2, 82.1, 82.8, 97.7, 107.3, 117.0, 121.6, 123.1, 123.8, 124.4, 126.3, 126.5, 135.8, 141.6, 150.3, 153.3, 156.2, 175.9, 192.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H37N3O9Na{[M+Na]+}630.2422, found 630.2426。

3f: 淡黃色固體,產(chǎn)率59%, m.p.153.3～154.1 ℃, 4/1dr;1H NMRδ: 1.10(s, 9H), 1.52(s, 9H), 1.71～1.73(m, 1H), 1.90～1.97(m, 6H), 2.38～2.40(m, 3H), 2.49～2.50(m, 1H), 3.15～3.17(m, 1H), 3.54～3.57(m, 1H), 3.95～4.00(m, 1H), 4.33～4.34(m, 1H), 5.67(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 6.26(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.51～6.55(m, 2H), 6.75～6.77(m, 1H), 6.86～6.88(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.79(d,J=7.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 12.1, 20.5, 26.2, 27.8, 28.2, 29.6, 29.8, 34.4, 49.2, 66.9, 71.4, 73.9, 81.6, 82.6, 97.8, 117.1, 120.5, 123.1, 123.4, 125.7, 129.1, 129.8, 129.9, 135.0, 141.1, 153.4, 156.2, 175.4, 193.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H42N2O7Na{[M+Na]+}613.2884, found 613.2887。

3g: 淡黃色固體,產(chǎn)率57%, m.p.130.1～131.0 ℃, 3/1dr;1H NMRδ: 1.07(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.92～1.97(m, 2H), 2.33～2.39(m, 2H), 2.46～2.50(m, 1H), 3.04～3.12(m, 1H), 4.23～4.28(m, 1H), 5.63(d,J=5.5 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 6.32～6.34(m, 1H), 6.61～6.65(m, 2H), 6.86～6.89(m, 1H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.17～7.22(m, 1H), 7.81～7.84(m, 1H), 8.84(br s, 1H);13C NMRδ: 26.4, 28.0, 28.1, 28.3, 29.8, 49.3, 67.2, 71.7, 74.2, 82.0, 82.6, 97.8, 110.5, 117.2, 121.6, 123.2, 125.4, 126.1, 126.4, 129.2, 135.7, 140.5, 153.3, 156.2, 177.9, 193.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H35N2O7ClNa{[M+Na]+}605.2025, found 605.2027。

3h: 淡黃色固體,產(chǎn)率67%, m.p.115.4～115.7 ℃, 2/1dr;1H NMRδ: 1.06(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.90～1.94(m, 1H), 1.98～2.03(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.31～2.50(m, 3H), 3.13～3.20(m, 1H), 4.25～4.30(m, 1H), 5.57(d,J=5.0 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 6.26～6.29(m, 2H), 6.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.74(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 7.12～7.17(m, 1H), 7.76～7.78(m, 1H), 10.22(br s, 1H);13C NMRδ: 16.5, 26.5, 28.0, 28.3, 29.9, 30.2, 49.9, 66.7, 71.9, 75.2, 81.6, 83.6, 97.8, 117.3, 119.2, 120.4, 121.0, 123.0, 123.3, 126.0, 126.1, 130.6, 135.4, 141.0, 153.5, 156.6, 179.2, 193.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H38N2O7Na{[M+Na]+}585.2571, found 585.2575。

Scheme 2

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

在環(huán)加成反應(yīng)中,發(fā)現(xiàn)有少量副產(chǎn)物出現(xiàn),且溶劑和反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率有明顯影響。以3a的合成為例，優(yōu)化了反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)以甲醇作溶劑,反應(yīng)0.5 h,反應(yīng)完全，產(chǎn)率超過60%。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 化合物3a和3g的單晶結(jié)構(gòu)

在無水乙醇中培養(yǎng)了化合物3a和3g的單晶，確定了3a(CCDC: 1973858)和3g(CCDC: 1973859)的單晶結(jié)構(gòu)。圖1 為化合物3a和3g的單晶結(jié)構(gòu)。由圖1可知，化合物3a屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)a=9.5109(6) ?，b=9.5177(6) ?，c=17.0174(8) ?，α=96.807(5)°,β=104.783(5)°，γ=98.058(5)°；3g屬三斜晶系，P-1空間群，晶胞參數(shù)a=10.1257(6) ?，b=11.7374(5) ?，c=13.2622(7) ?，α=87.011(4)°，β=68.301(5)°，γ=85.963(4)°。

圖1化合物3a和3g的單晶結(jié)構(gòu)

2.3 反應(yīng)機(jī)理

在實(shí)驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，推測(cè)該反應(yīng)可能的機(jī)理如Scheme 2所示：首先，3-羥甲基色酮在有機(jī)堿DMAP和Boc酐的作用下，生成3-OBoc色酮，3-OBoc色酮進(jìn)一步接受叔丁醇氧負(fù)離子進(jìn)攻，生成中間體A，中間體A與靛紅和脯氨酸生成的1,3-偶極子發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng),合成了3。

3 結(jié)論

合成了8個(gè)新型的多環(huán)吡咯并雙螺環(huán)色滿酮氧化吲哚類化合物(3a～3h)，并確定了化合物3a和3g的相對(duì)構(gòu)型。該類化合物包含雙螺環(huán)色滿酮氧化吲哚多樣性骨架，含有連續(xù)5個(gè)立體中心和兩個(gè)螺環(huán)季碳中心。