伴-5/5q-染色體異常的兒童急性髓系白血病12例病例系列報(bào)告

鄭方圓 賴悅云 陸愛(ài)東 左英熹 賈月萍 吳 珺 張樂(lè)萍

5號(hào)染色體整條丟失(-5)和5號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分缺失(5q-)是成人骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)中較常見(jiàn)的遺傳學(xué)異常[1]，其在兒童AML中的檢出率較低[2]，但卻被認(rèn)為是AML患兒預(yù)后不良的高危因素[3,4]。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)-5或5q-的AML(-5/5q-AML)患兒報(bào)道較少。本文回顧性分析近年來(lái)北京大學(xué)人民醫(yī)院(我院)收治的AML患兒初診時(shí)的臨床資料以及治療和預(yù)后情況，探討-5或5q-的AML(-5/5q-AML)患兒的臨床特征。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①2007年1月1日至2018年12月31日在我院兒科就診的非復(fù)發(fā)AML患兒；②年齡0～17歲；③經(jīng)臨床表現(xiàn)及骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)確診為AML；④骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)采用G顯帶技術(shù)，結(jié)果完整。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性早幼粒細(xì)胞白血??；②未完成誘導(dǎo)緩解化療療程。

1.3 資料截取 患兒性別，初診時(shí)的年齡，血常規(guī)，肝、脾、淋巴結(jié)受累情況，骨髓檢查結(jié)果，染色體核型(采用G顯帶技術(shù)，按《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制(ISCN)》[5]進(jìn)行描述)，治療情況，生存時(shí)間等。

1.4 -5/5q-AML的治療方案 根據(jù)FAB形態(tài)分型，結(jié)合患兒年齡、腫瘤浸潤(rùn)情況、分子遺傳學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)等結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)定，選擇治療方案。由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)的AML，誘導(dǎo)化療應(yīng)用地西他濱(DAC)、阿糖胞苷(Ara-C)、高三尖杉酯(HHar)；原發(fā)性AML的化療方案參考《兒童急性髓細(xì)胞白血病診療建議》[6]制定，誘導(dǎo)化療采用包含Ara-C、去甲氧柔紅霉素(Idr)或柔紅霉素(DNR)、依托泊苷(VP16)的雙誘導(dǎo)方案，鞏固強(qiáng)化治療采用Ara-C、Idr或DNR、VP16、HHar等。采用甲氨蝶呤、Ara-C、地塞米松三聯(lián)鞘內(nèi)注射預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)。

1.5 隨訪 隨訪至2019年7月1日，隨訪資料截取自住院病歷、門診病歷及電話記錄。生存期按確診日期至死亡日計(jì)算。

1.6 療效評(píng)估 對(duì)AML患兒定期進(jìn)行骨髓穿刺以了解骨髓緩解情況。療效判斷參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]。完全緩解(CR)：骨髓增生活躍或明顯活躍，白血病細(xì)胞<5%；部分緩解(PR)：白血病細(xì)胞為～20%；未緩解(NR)：白血病細(xì)胞>20%。參考《急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)診療指南》[8]，復(fù)發(fā)定義為CR后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞>5%或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以xˉ±s或中位數(shù)(范圍)表示，計(jì)數(shù)資料以%表示，正態(tài)分布資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2007年1月1日至2018年12月31日我院共收治非復(fù)發(fā)AML患兒653例，G顯帶技術(shù)結(jié)果不完整9例，急性早幼粒細(xì)胞白血病37例，未完成誘導(dǎo)緩解化療療程23例，最終584例非復(fù)發(fā)AML患兒進(jìn)入本文分析，男344例(58.9%)，中位年齡8.0(0.3～17.0)歲，0～10歲患兒376例(65.7%)，中位生存時(shí)間33.0(0～149)個(gè)月。

584例中-5/5q-AML患兒12例(2.1%)，男4例(33.3%)，中位年齡7.5(0.9～13.3)歲，0～10歲患兒9例(75%)，中位生存時(shí)間13.5(3～76)個(gè)月。-5/5q-AML首發(fā)癥狀：發(fā)熱6例，面色蒼白、肢體乏力4例，其中2例同時(shí)存在發(fā)熱、面色蒼白、肢體乏力，全身瘀斑、出血點(diǎn)2例，右側(cè)面頰部疼痛1例，頭部包塊、右腿疼痛1例。

2.2 -5/5q-AML患兒與無(wú)-5/5q-AML患兒的臨床資料比較 表1顯示，-5/5q-AML患兒中考慮由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)者3例(25.0%), 無(wú)-5/5q-AML患兒中為14例(2.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。兩組初診時(shí)血常規(guī)(WBC、Hb、PLT)，髓外浸潤(rùn)情況(肝、脾、淋巴結(jié)腫大)，診斷前有癥狀時(shí)間，誘導(dǎo)化療結(jié)束后骨髓抑制解除時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 -5/5q-AML與無(wú)-5/5q-AML患兒的臨床資料比較[n(%)]

2.3 -5/5q-AML患兒的染色體核型結(jié)果 FAB分型：AML-M2 8例(其中1例由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái))，AML-M4 1例，AML-M5 2例(均由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái))，AML-M7 1例。表2顯示12例-5/5q-AML患兒的基因、染色體核型結(jié)果。染色體異常：?jiǎn)为?dú)-5染色體0例，-5伴其他染色體異常2例，單獨(dú)5q-染色體2例，5q-染色體伴其他染色體異常共8例。10例5q-中，同時(shí)存在5q31、5q32缺失5例，只有5q31缺失而無(wú)5q32缺失3例，只有5q32缺失而無(wú)5q31缺失0例，余2例無(wú)5q31和5q32缺失。最常見(jiàn)的附加染色體異常是+8(3例，25.0%)和-7/7q-(2例，16.7%)，附加染色體異常>3個(gè)6例(50.0%)。基因檢測(cè)結(jié)果：3例陰性，3例僅攜帶WT1基因，1例僅攜帶PRAME基因，1例攜帶ETO基因，3例同時(shí)攜帶WT1和EVI1基因(其中2例還分別攜帶MLL-AF1q和NPM1突變)。

表2 12例-5/5q-AML患兒的基因、染色體核型結(jié)果

2.4 12例-5/5q-AML患兒的治療及轉(zhuǎn)歸 表3顯示。考慮由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)的3例行DAH方案誘導(dǎo)化療，余9例原發(fā)AML患兒行ADE誘導(dǎo)化療。12例均完成誘導(dǎo)化療并行骨髓評(píng)估，7例(58.3%)達(dá)CR，2例(16.7%)達(dá)PR，3例(25.0%)為NR。

表3 12例-5/5q-AML患兒的治療及轉(zhuǎn)歸

注 allo-HSCT：異基因造血干細(xì)胞移植

1例失訪，余11例的中位隨訪時(shí)間28(3～146)個(gè)月，6例(54.5%)死亡，5例(45.5%)存活。6例死亡患兒中，2例因化療效果差而放棄治療；2例因化療后復(fù)發(fā)而死亡；1例化療緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)，因感染死亡；1例復(fù)發(fā)后行allo-HSCT，再次復(fù)發(fā)而放棄治療。5例存活患兒中，1例正在接受藥物治療，2例已完成化療，2例已行allo-HSCT。只有5q31缺失而無(wú)5q32缺失的3例患兒中，2例死亡，1例存活。附加染色體異常>3個(gè)的6例患兒中，4例死亡，2例存活。

2.5 -5/5q-AML患兒與無(wú)-5/5q-AML患兒的生存情況比較 -5/5q-AML患兒的生存時(shí)間為(23.3±26.0)個(gè)月，無(wú)-5/5q-AML患兒為(63.0±10.5)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.453，P=0.023)。-5/5q-AML患兒1年和2年累積生存率分別為61.9%和30.9%，無(wú)-5/5q-AML患兒分別為81.6%和77.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.057，P<0.001)。

3 討論

據(jù)報(bào)道，-5/5q-在兒童AML中的檢出率為1%～2.5%[2]。Johnston等[3]對(duì)2 240例AML患兒的回顧性研究中，1.2%(26例)存在-5/5q-。本文584例非復(fù)發(fā)AML患兒中，-5/5q-的檢出率為2.1%(12例)。12例-5/5q-AML患兒中，MDS相關(guān)者占25.0%，顯著高于無(wú)-5/5q-AML患兒(2.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5q-結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為其斷裂位點(diǎn)的不同。其近端斷裂點(diǎn)位于5q12-14，遠(yuǎn)端斷裂點(diǎn)位于5q31-33，最常見(jiàn)的普遍缺失區(qū)(CDR)位于5q31和5q32[9]。Volkert等[10]在對(duì)成人MDS和AML的研究中發(fā)現(xiàn)，5q-患者的CDR部位不同，預(yù)后也不同。CDR1(5q32)多存在于染色體孤立的5q-MDS和5q-AML患者中，是預(yù)后良好的指標(biāo)；CDR2(5q31)多存在于高危5q-MDS和高危5q-AML患者中，常合并其他復(fù)雜核型，預(yù)后較差。Figueiredo等[11]報(bào)告1例10歲AML男童，該患兒G顯帶為：46,XY,t(2;14)(q23;q32.2),t(2;15)(p23;q15),del(5)(q22-qter)，接受AML-BFM 2012方案治療，對(duì)化療反應(yīng)差，后行allo-HSCT。本文只有CDR2的3例患兒均伴有復(fù)雜核型，截止到末次隨訪時(shí)2例死亡，1例存活。

Johnston等[3]報(bào)道，-5/5q-的AML患兒(>10歲者占61.5%)年齡較無(wú)-5/5q-AML患兒大差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本文-5/5q-AML和無(wú)-5/5q-AML患兒年齡構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Patnaik等[12]在成人研究中發(fā)現(xiàn)，-5/5q-AML患者在診斷時(shí)WBC計(jì)數(shù)較無(wú)-5/5q-AML患者高，本文-5/5q-和無(wú)-5/5q-的AML患兒比較，初診血常規(guī)(WBC、Hb、PLT)、髓外浸潤(rùn)情況(肝、脾、淋巴結(jié)腫大)、診斷前有癥狀時(shí)間、誘導(dǎo)化療結(jié)束后骨髓抑制解除時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Johnston等[3]發(fā)現(xiàn)-5/5q-AML患兒的FAB分型中M0比例較高(24.0%)，而同期無(wú)-5/5q-AML患兒中M0分型只占2.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文12例-5/5q-AML患兒中無(wú)M0的患兒。本文結(jié)果不同于文獻(xiàn)[3,12]的報(bào)道，可能與本研究的樣本量小有關(guān)。

本文中-5/5q-AML患兒的生存時(shí)間顯著短于無(wú)-5/5q-AML患兒，1年、2年生存率顯著低于無(wú)-5/5q-AML患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，文獻(xiàn)與[3]研究的結(jié)果一致。Harrison等[13]對(duì)729例AML患兒的研究中，伴5q-異常的11例AML患兒的10年無(wú)事件生存率明顯低于無(wú)5q-異常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Johnston等[3]的研究中，-5/5q-AML患兒中，附加染色體異常>3個(gè)的患兒預(yù)后較差。本文附加染色體異常>3個(gè)的6例患兒，4例死亡，2例存活，預(yù)后相對(duì)較差可能與MDS轉(zhuǎn)化的AML所占比例較高有關(guān)。兒童MDS存在明顯的異質(zhì)性，且預(yù)后不良，化療效果較原發(fā)AML差[14]，這可能也是生存時(shí)間短的一個(gè)因素。

-5/5q-染色體異常的AML患兒常規(guī)需要進(jìn)行化療。本文12例-5/5q-AML患兒中，7例在第1療程后獲得CR，其中2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示對(duì)化療藥物不敏感。MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)的AML在-5/5q-AML組中占比較高，故allo-HSCT可能成為潛在的治愈性治療[15]，但是，allo-HSCT能否真正改善這些患兒的預(yù)后，尚有爭(zhēng)議[16]。在關(guān)于成人的5q-MDS研究中，來(lái)那度胺對(duì)5q-MDS患者有效[17]。然而，目前來(lái)那度胺在兒童中應(yīng)用較少。文獻(xiàn)報(bào)道，在實(shí)體瘤、MDS兒童中，給予70 mg·m-2劑量的來(lái)那度胺，每28 d連續(xù)給藥21 d，用藥耐受性良好，IL-2、IL-15和GM-CSF增加，推測(cè)可間接抑制腫瘤[18]。但來(lái)那度胺對(duì)-5/5q-AML患兒的有效性和安全性尚不清楚。另外，有學(xué)者認(rèn)為，-5/5q-的患者可能需要針對(duì)更原始的白血病祖細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)的更強(qiáng)化或更新穎的治療[19]，但尚需進(jìn)一步研究。