首年門診隨訪頻率和維持性腹膜透析患者預(yù)后的相關(guān)性研究

胡錦錦 熊飛 萬勝 張燕敏 田洪丹 丁艷瓊 羅慶

430060 武漢，湖北中醫(yī)藥大學(xué)(胡錦錦，熊飛)；430022 武漢，武漢市第一醫(yī)院(熊飛，萬勝，張燕敏，田洪丹，丁艷瓊，羅慶)

近年來，終末期腎臟病患者人數(shù)不斷增長使得透析的需求越來越大，全球范圍來看，血液透析(HD)仍然是世界上最常見的透析方式，其次是腹膜透析(PD)和家庭血液透析。目前研究發(fā)現(xiàn)PD的結(jié)果和質(zhì)量與HD相當(dāng)；在中國，HD成本約是PD的1.16倍，隨著經(jīng)濟(jì)成本上的優(yōu)勢加上連續(xù)不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)等新的家庭腹膜透析模式的不斷推廣，PD在中國的占比不斷升高，尤其在PD進(jìn)入醫(yī)療保險制度后，從2003年到2008年，PD利用率每年以超過20%的速度快速增長[1-2]。

HD與PD各有優(yōu)勢與缺點，相對于HD患者進(jìn)行一周2～3次的醫(yī)患溝通，PD患者的醫(yī)患接觸存在明顯不足。已知長期良好的綜合護(hù)理和隨訪培訓(xùn)能有效提高PD質(zhì)量改善預(yù)后[3]，故改良隨訪仍然是個至關(guān)重要的問題。隨訪的有效性需要綜合評估包括醫(yī)患接觸、生化檢查、透析充分性評估、腹膜平衡試驗在內(nèi)的多個方面，且受患者的依從性、經(jīng)濟(jì)水平、住址距離等多方面影響。既往有報道針對醫(yī)患接觸對于患者預(yù)后的影響進(jìn)行了研究，但“醫(yī)患接觸”概念寬泛而模糊，其效應(yīng)并不確切?？紤]開始PD的第一年是患者適應(yīng)PD的關(guān)鍵一年，且在一年的適應(yīng)期以后，患者的隨訪會受到其主觀因素影響普遍拖延，故我們認(rèn)為首年內(nèi)的隨訪能更為穩(wěn)健地反映患者的依從性。因此，本研究觀察PD患者首年的隨訪頻率和預(yù)后的相關(guān)性，以探討首年門診隨訪頻率是否可以作為預(yù)測臨床結(jié)局的重要指標(biāo)。

資料與方法

一、研究對象

本研究設(shè)計采用單中心回顧性研究。納入2014年1月1日至2015年5月31日期間在武漢市第一醫(yī)院行PD置管術(shù)并隨后在本院隨訪的CAPD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪1年內(nèi)死亡患者；(2)合并惡性腫瘤、惡性消耗性疾病等預(yù)期壽命較短的患者；(3)非CAPD患者；(4)同時在其他腹透中心隨訪的患者；(5)臨床數(shù)據(jù)不完整者。

二、方法

1.隨訪 在我院完成PD充分性評估記為隨訪1次。本中心建議患者每3個月至腹透中心行透析充分性評估，隨訪前電話預(yù)約患者，評估內(nèi)容包括臨床評估、營養(yǎng)狀況評估、溶質(zhì)清除情況評估、容量狀況評估以及腹膜平衡試驗(快速)。隨訪終點為死亡、轉(zhuǎn)血液透析、脫落。隨訪截點時間為2018年5月31日，隨訪時長約3年。

2.分組 根據(jù)首年隨訪平均間期的分布特征將患者分為低頻組(>5月/次)、中頻組(3.3～5月/次)、高頻組(<3.3月/次)。分組依據(jù)：在觀察患者的隨訪頻率分布情況時，我們發(fā)現(xiàn)患者隨訪集中在兩個范圍，可大致分為規(guī)律隨訪組(隨訪平均間期為3±2月)和非規(guī)律隨訪組(隨訪平均間期>5月)；之前有研究顯示小于2月/次的隨訪可能帶來更好的臨床結(jié)局[4]，于是筆者進(jìn)一步觀察小于3月/次的隨訪是否獲益更高，故如此分組。

3.數(shù)據(jù)收集 收集入組患者登記的基本信息，包括住院號、性別、年齡、支付方式(醫(yī)保類型)、原發(fā)病、居住地區(qū)、進(jìn)入PD時間、退出PD時間和原因。收集入組患者基線資料以及進(jìn)入PD后1～3月內(nèi)的臨床信息、生化指標(biāo)，包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓、每周尿素氮清除率(總Kt/V)、腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性、殘余腎功能、血紅蛋白、血漿白蛋白(Alb)、尿酸、電解質(zhì)、血肌酐、血脂等。記錄患者到本中心隨訪的具體時間、腹膜炎發(fā)生情況、轉(zhuǎn)歸情況。

預(yù)后評估包括生存率、技術(shù)生存率和腹膜炎發(fā)生率。生存率(survival time)是指患者以PD作為腎臟替代治療存活的時間，以死亡作為研究的終點時間；技術(shù)生存率(technique survival)是指患者進(jìn)行PD治療的存續(xù)時間，以轉(zhuǎn)為其他腎臟替代治療(如腎移植或血液透析)或死亡為終點事件；腹膜炎(peritonitis)是常見的PD相關(guān)感染之一，在本文中，以患者在我院診斷并治療的記錄記為發(fā)生一次腹膜炎。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者臨床資料

本研究一共納入134例患者，在隨訪期間有6名腎移植(4.48%)；14名死亡(10.45%)，其中11位的死因是心血管疾?。?6名轉(zhuǎn)血液透析(11.94%)，其中9例是因為腹膜炎退出，另外7例是因為透析不充分退出。高頻組平均隨訪間期(2.77±0.18)月；中頻組平均隨訪間期(4.02±0.26)月；低頻組平均隨訪間期(9.42±3.15)月。

在134例患者中，平均年齡為(53.8±13.0)歲，男性占比44.78%，屬于城鎮(zhèn)職工與居民醫(yī)保的有99人(73.88%)。總體教育水平較低，其中大學(xué)、高中、高中以下學(xué)歷分別有占20.15%、20.15%、59.70%。原發(fā)病以腎小球腎炎為主(30.60%)，其次為高血壓腎病(19.40%)、糖尿病腎病(14.18%)，有20.90%患者的病因為其他(狼瘡腎炎以及不明原因)。

三組患者的醫(yī)保類型、教育程度、原發(fā)病、并發(fā)高血壓率、BMI有差異(P<0.05)，而性別、年齡、血壓、教育程度、其他合并癥(糖尿病、心腦血管疾病)患病率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。在生化指標(biāo)方面，三組患者除Alb、尿酸、Kt/V有顯著差異(P<0.01)，其余指標(biāo)包括鉀、鈣、磷、甲狀旁腺激素等均無顯著差異(P>0.05)。(表1、表2)

二、生存分析

對低、中、高頻三組患者，運(yùn)用Kaplan-Meier生存分析比較不同隨訪頻率下患者的生存與技術(shù)生存。在生存分析中和技術(shù)分析中，截尾在三個組所占的比例相似，用Log rank法比較高、中、低頻三組的累積生存率及技術(shù)生存率，結(jié)果顯示均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。(圖1)

三、Cox回歸分析

1.全因死亡分析 單因素分析(Enter輸入法)提示收縮壓、總膽固醇、總Kt/V可能是PD患者全因死亡的主要影響因素(P<0.05)(表3)。采用Forward：LR法(基于最大似然估計的向前逐步回歸法)進(jìn)一步篩選相關(guān)影響因子，顯示總膽固醇(HR=0.373，P<0.001)、總Kt/V(HR=0.096，P=0.003)為全因死亡的影響因子。將該兩項納入多因素Cox回歸與競爭風(fēng)險模型回歸(Enter輸入法)。結(jié)果顯示，無論在哪種風(fēng)險模型下，校正了總膽固醇、總Kt/V后，隨訪頻率與全因死亡均無顯著相關(guān)性(表4)。

表1 PD患者的一般資料

表2 PD患者的相關(guān)生化指標(biāo)基線值

圖1 三組患者生存分析曲線比較 A.生存曲線；B.技術(shù)生存曲線

2.技術(shù)退出分析 將隨訪頻率、教育程度、年齡、舒張壓、原發(fā)糖尿病腎病、腹膜炎、BMI、尿酸、總Kt/V等因素采用單因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)上述因素與技術(shù)失敗無明顯相關(guān)。采用Forward：LR法進(jìn)一步分析，未發(fā)現(xiàn)與技術(shù)失敗明顯相關(guān)的因素。(表5)

四、各組患者腹膜炎發(fā)生率比較

統(tǒng)計3組的總隨訪月、腹膜炎發(fā)生例次以及腹膜炎患病者數(shù)，并比較組間差異。高頻組總計隨訪1 828個月，隨訪期間有10名患者發(fā)生腹膜炎(發(fā)病率23.80%)，總計發(fā)生20次腹膜炎，平均91.40個隨訪月發(fā)生一次腹膜炎；中頻組總隨訪1 798個月，期間有30名患者發(fā)生腹膜炎(發(fā)病率68.20%)，總計發(fā)生56次腹膜炎，平均32.11個隨訪月發(fā)生一次腹膜炎；低頻組總隨訪1 832個月，期間有33名患者發(fā)生腹膜炎(發(fā)病率68.75%)，總計發(fā)生63次腹膜炎，平均29.08個隨訪月發(fā)生一次腹膜炎；三組間的腹膜炎發(fā)病率有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，中頻組與低頻組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。(表6)

表3 PD患者生存率的單因素Cox回歸分析

表4 PD患者生存率的多因素Cox回歸分析

注：a高頻組與低頻組比較，b中頻組與低頻組比較

表5 PD患者技術(shù)生存率的Cox回歸分析

表6 不同隨訪頻率組腹膜炎發(fā)生率的比較

注：與中頻組比較，aP<0.05；與低頻組比較，bP<0.05

五、腹膜炎發(fā)生的影響因素

對患者腹膜炎發(fā)生率的相關(guān)影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，單因素回歸顯示隨訪頻率(OR=0.151，P<0.05)、Alb(OR=0.860，P<0.05)、尿酸(OR=0.996，P<0.05)都與腹膜炎的發(fā)生有相關(guān)性；其中高頻組比中、低頻組發(fā)生腹膜炎的概率降低76%。在進(jìn)行多變量回歸時，校正了Alb、尿酸后，門診隨訪頻率對腹膜炎發(fā)生率影響仍有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示高頻隨訪是腹膜炎發(fā)生的獨立保護(hù)因素。(表7)

表7 腹膜炎發(fā)生相關(guān)影響因素分析

六、ROC曲線分析

以患者的隨訪間期和腹膜炎繪制ROC曲線，可以看到ROC曲線下面積為0.685(95%CI0.591～0.780，P<0.01)，隨訪間期的最佳臨界點為3.58月/次，對應(yīng)的約登指數(shù)為0.409，靈敏度為86.1%，特異度為54.8%。(圖2)

圖2 受試者特征曲線

討 論

對于CAPD患者而言，所有透析過程全部由患者及家屬在家中自行操作，所以早期有效的隨訪對于患者而言具有十分重要的意義[5-6]，隨訪內(nèi)容包括但不僅限于醫(yī)患交流及健康宣教、操作培訓(xùn)。PD新患者在進(jìn)入透析后，社會生活、精神心理、人體內(nèi)環(huán)境等都會產(chǎn)生巨大變化，早期積極的隨訪有利于及時發(fā)現(xiàn)各種問題并予以糾正與調(diào)適。本中心對患者建立完善的培訓(xùn)與隨訪計劃，建議PD患者每3個月行PD充分性評估隨訪一次，同時行快速腹膜平衡試驗，評估和完善患者生化檢查、營養(yǎng)、健康評估，根據(jù)病情調(diào)整治療方案或再培訓(xùn)。

一、患者特征

本研究中3組患者的基線水平存在較大差異，高頻組Kt/V、Hb、Alb和收縮壓的情況優(yōu)于中、低頻組(P<0.05)，高頻組的醫(yī)保比例、教育水平也明顯優(yōu)于中、低頻組。提示經(jīng)濟(jì)及教育水平較高，一般情況更好的患者更傾向于高頻隨訪。

二、生存率與隨訪頻率

本研究結(jié)果顯示首年的隨訪頻率不能作為預(yù)測PD患者生存率的重要因素。已有研究顯示，PD患者高頻隨訪的獲益性仍存在爭議[4,7]，可能與每個中心的基本醫(yī)療水平和隨訪的效應(yīng)差異有關(guān)，中心實踐往往比患者特征更重要[8]，這一點在技術(shù)生存率上更為明顯。本研究中生存分析的結(jié)果雖然無統(tǒng)計學(xué)意義，但生存曲線的趨勢提示不同頻率組在死亡和技術(shù)失敗的分界點不同：以死亡為結(jié)局，高、中頻組的生存曲線基本一致，與低頻組的差異較明顯；以技術(shù)失敗為結(jié)局，中、低頻組的技術(shù)生存曲線重合度高，與高頻組間差異明顯。這個不同分界點或許提示門診隨訪頻率影響生存率和技術(shù)生存率的原理并不相同，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或者延長隨訪時間或許能得到更顯著的差異。

另有研究發(fā)現(xiàn)患者開始PD時的性別、年齡、殘余腎功能、Kt/V、腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型、原發(fā)病、收縮壓、Hb、Alb、血鈣是影響患者生存危險因素，其中患者年齡、透析齡、疾病嚴(yán)重程度等因素既會影響隨訪頻率又會直接影響結(jié)局，年齡大、透析齡長、病情相對穩(wěn)定的患者傾向積極隨訪的可能性更低[9-10]。本研究根據(jù)單因素Cox回歸篩選出影響患者生存率的可疑危險因素有：年齡、收縮壓、總膽固醇、總Kt/V、BMI。因此，在多因素回歸時，我們應(yīng)該納入“年齡、收縮壓、總膽固醇、總Kt/V、BMI”進(jìn)行校正，但由于樣本量限制了數(shù)學(xué)模型納入的研究因素數(shù)量，故采用逐步進(jìn)入回歸篩選最主要的影響因素：總膽固醇、總Kt/V。最后競爭風(fēng)險回歸顯示：總Kt/V、總膽固醇是本研究患者生存率的相關(guān)保護(hù)性因素。在本研究中，總膽固醇作為保護(hù)性因素出現(xiàn)，可能與透析患者控制飲食，普遍存在低營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，這與目前已知多項生化指標(biāo)與死亡風(fēng)險之間存在“J形”曲線關(guān)系的結(jié)果相符。此外，本研究顯示高頻組的Kt/V、Hb、Alb和收縮壓的情況優(yōu)于中、低頻組(P<0.05)，但高頻組的生存率較其余兩組并無統(tǒng)計學(xué)差異，這或許與樣本量不夠大、觀察隨訪時間不夠長有關(guān)。

三、技術(shù)生存率與隨訪頻率

各種研究報道了患者死亡與技術(shù)失敗的風(fēng)險因素。已知最常見的技術(shù)失敗原因包括持續(xù)性腹膜炎、超濾問題、透析不足，研究顯示年齡、中心、教育程度等是技術(shù)失敗的相關(guān)影響因素[8,11]，感染是技術(shù)失敗最重要的因素，糖尿病患者較非糖尿病患者營養(yǎng)狀況差、末梢循環(huán)差、存在微炎癥，發(fā)生腹膜炎的風(fēng)險大[12]。但在本研究中，腹膜炎與糖尿病的作用并不明顯。老齡患者PD操作意識差、且多合并多種疾病，較年輕患者技術(shù)失敗的風(fēng)險更高，故雖然單因素分析中年齡無統(tǒng)計學(xué)意義，單因素回歸未找到技術(shù)失敗的重要因素，這或許與本中心技術(shù)失敗率低，有較為完善的基礎(chǔ)建設(shè)、健全而富有經(jīng)驗的團(tuán)隊、完整的PD路徑有關(guān)[13-14]。

四、腹膜炎與隨訪頻率

之前的研究證實，基線的低Alb水平和糖尿病是腹膜炎發(fā)生的重要危險因子[15-17]。本研究中高頻組和中頻組的糖尿病患病率低于低頻組，但低頻組的腹膜炎發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于高、中頻組，并且單因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)糖尿病患病率與腹膜炎不存在關(guān)聯(lián)(HR=-0.171，P=0.680)，故糖尿病不納入校正。在控制Alb和尿酸兩個因子后，高頻隨訪仍然是腹膜炎的獨立保護(hù)因素。ROC曲線進(jìn)一步反映了首年隨訪頻率預(yù)測腹膜炎發(fā)生的靈敏度和特異度，隨訪間期大于3.58月/次的患者，發(fā)生腹膜炎風(fēng)險高，可能遠(yuǎn)期臨床結(jié)局較差，這能夠幫助醫(yī)護(hù)人員對患者進(jìn)行個體化的強(qiáng)化宣教。

高頻隨訪能有效減少腹膜炎發(fā)生的可能性，可能與以下原因有關(guān)：(1)前期積極的透析充分性評估必定意味著頻繁的醫(yī)患接觸與患者較強(qiáng)的自我管理和督促能力，甚至是更完善的操作教育、更妥善的隧道口護(hù)理等等，極大程度地降低了外源性感染可能。(2)透析充分性有助于及時調(diào)整PD處方糾正透析過程中出現(xiàn)的各種問題，有助于PD療效保持長期穩(wěn)定、超濾效果與溶質(zhì)清除能力處于較為平衡的狀態(tài)，全身的毒素與液體得以充分排出，優(yōu)越的內(nèi)環(huán)境增強(qiáng)了腹膜自身的對感染的抗性。(3)首年高頻隨訪從側(cè)面反映了患者的依從性和自律性，提示患者高效的自我管理對于患者預(yù)后可能獲益。

已知腹膜炎是技術(shù)失敗的主要原因，腹膜炎與死亡之間的相關(guān)性也屢見報道[18-20]，雖然本研究通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)首年門診隨訪頻率與技術(shù)生存率并無相關(guān)性，但隨訪頻率對技術(shù)生存率的可能存在遠(yuǎn)期獲益。

五、不足與展望

與其他研究隨訪頻率與預(yù)后的相關(guān)性的研究文獻(xiàn)相比，本文對隨訪的定義更加客觀，把完成透析充分性評估作為唯一標(biāo)準(zhǔn)，旨在研究CAPD首年門診隨訪頻率是否能作為預(yù)測預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的重要因素。雖然門診隨訪頻率作為分組標(biāo)準(zhǔn)更加客觀簡潔，但是不能完全體現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)療系統(tǒng)的反饋機(jī)制，其他包括電話隨訪、定期住院檢查等未納入考慮，而之前的研究指出PD團(tuán)隊的作用是促進(jìn)PD質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的重要條件，實現(xiàn)高質(zhì)量PD的關(guān)鍵因素包括：專業(yè)且經(jīng)驗豐富的PD團(tuán)隊、結(jié)構(gòu)化患者培訓(xùn)計劃、持續(xù)的患者支持、適當(dāng)?shù)姆桨傅萚14]，透析充分性評估只作為完整隨訪中的一小部分，不能充分體現(xiàn)隨訪的獲益，據(jù)此分組忽略了其他隨訪因素。此外本研究只關(guān)注了首年的門診隨訪，但是一年后的變化是否會對預(yù)后帶來影響未納入考慮，存在一定局限性。