膽固醇結(jié)晶栓塞腎損害一例

張德魚 于磊 王春艷 劉國平 劉艾芹 朱立革

010017呼和浩特，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

膽固醇結(jié)晶栓塞(cholesterol crystal embolism，CCE)是一種累及多系統(tǒng)的疾病，其形成主要由于膽固醇結(jié)晶脫落阻塞肢端、腎、腸系膜、皮膚等器官的微動脈，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，又因腎臟血供豐富，且鄰近腹主動脈，而成為最常受累的器官[1]。目前隨著人口老齡化，動脈粥樣硬化的發(fā)病率增高及介入治療的普及應(yīng)用，使得CCE的發(fā)病率也日益增多。由于該病確診多需要活檢證實，未經(jīng)活檢證實或癥狀不典型者常不能得到正確的診斷治療，因此其發(fā)病率經(jīng)常被低估，也容易造成臨床漏診。在血管造影或介入治療術(shù)后發(fā)生急性腎衰竭者應(yīng)該警惕CCE的可能性，現(xiàn)將我科收治的一例CCE腎損害患者的臨床資料報道如下。

病例資料

患者，男，63歲，高血壓病史10年，最高血壓200/100 mmHg，規(guī)律口服“厄貝沙坦、硝苯地平片”，血壓控制在160/80 mmHg，因頭暈于2017年12月就診于北京天壇醫(yī)院查頸動脈狹窄行“右頸動脈支架術(shù)”，術(shù)前檢查腎功能血肌酐260 μmol/L，考慮高血壓腎損害，術(shù)后2個月血肌酐升至580 μmol/L，同時出現(xiàn)散在多發(fā)頸部皮疹，突出于皮面，不伴瘙癢及疼痛(圖1A)，考慮CCE腎病可能性大，住院期間給予口服尿毒清降氮、繼續(xù)抗血小板聚集、降脂治療后血肌酐降至405 μmol/L，出院診斷“慢性腎衰竭急性加重，膽固醇結(jié)晶栓塞腎??？高血壓病3級(極高危)，右頸動脈支架置入術(shù)后，雙下肢動脈狹窄”，出院后復(fù)查血肌酐波動在380～410 μmol/L之間，未再進行系統(tǒng)治療，于2018年10月28日無明顯誘因出現(xiàn)散在多發(fā)頸部、軀干部膿腫伴瘙癢、疼痛，自行局部涂抹“魚石脂膏”未見好轉(zhuǎn)，背部膿腫逐漸增大形成膿包，疼痛明顯、出現(xiàn)破潰(圖1B)，社區(qū)醫(yī)院給予靜滴“林可霉素”1周后未見好轉(zhuǎn)，為進一步診治就診我院皮膚科門診查血常規(guī)：白細胞17.3×109/L，中性粒細胞比值91.5%，嗜酸性粒細胞絕對值0.03×109/L，紅細胞3.49×1012/L，血紅蛋白116 g/L，血小板389×109/L；C反應(yīng)蛋白102.79 mg/L；血生化：白蛋白32 g/L，尿素35.22 mmol/L，肌酐405.1 μmol/L。結(jié)合患者病情，皮膚科醫(yī)生建議于我科進一步診治，收入院。病程中有晨起腹痛，可自行緩解。入院查體：體溫36 ℃，脈搏80次/分，呼吸19次/分，血壓169/90 mmHg。慢性病面容，頸部、軀干部多發(fā)散在丘疹，突出于表皮，底部紅腫，頂部呈白色，背部3個紅腫膿包，大小約8 cm×8 cm，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢皮溫低，左側(cè)明顯，無浮腫，雙足趾端發(fā)紺。血常規(guī)：白細胞22.03×109/L，中性粒細胞比值94.1%，嗜酸性粒細胞絕對值0.03×109/L，紅細胞3.17×1012/L，血紅蛋白106 g/L，血小板374×109/L；C反應(yīng)蛋白99.1 mg/L；血沉44 mm/h；血生化：白蛋白29.9 g/L，尿素26.1 mmol/L，肌酐332.9 μmol/L，三酰甘油1.59 mmol/L，總膽固醇2.34 mmol/L，高密度脂蛋白0.67 mmol/L；24 h尿蛋白定量0.37 g。彩超：背部多發(fā)囊實性包塊(炎性包塊)，血管超聲：雙下肢動脈內(nèi)膜不均增厚伴斑塊，雙側(cè)股淺動脈閉塞、雙側(cè)脛前、脛后、足背動脈狹窄、右側(cè)股總動脈狹窄(小于50%)，雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚伴斑塊，右側(cè)頸動脈支架術(shù)后、左側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞，雙側(cè)頸總動脈狹窄(小于50%)，雙側(cè)鎖骨下動脈斑塊。皮膚病理活檢：(頸部)表皮大致正常，真皮淺中層纖維組織增生，血管壁增厚，多數(shù)灶狀壞死，周圍淋巴細胞、組織細胞、中性粒細胞浸潤，真皮皮脂腺囊腫，結(jié)合臨床符合脂囊瘤改變(圖2A、圖2B)。入院后給予頭孢哌酮舒巴坦3 g、2次/日靜滴抗炎，并口服“海昆腎喜膠囊0.44 g、3次/日，復(fù)方α酮酸片5片、3次/日”降氮，“葉酸片5 mg、3次/日，健脾生血片1.2 g、3次/日”糾正貧血，“阿托伐他汀鈣片20 mg/日，阿司匹林腸溶片100 mg/日，氯吡格雷片75 mg/日”穩(wěn)定斑塊、抑制血小板聚集，“硝苯地平控釋片30 mg/日，倍他樂克片25 mg/日”控制血壓，治療9 d后，背部膿包較前明顯小，疼痛緩解，膿性分泌物減少，可見肉芽組織(圖3)，血肌酐由405.1 μmol/L下降至218.7 μmol/L，患者自動出院。

圖1 患者治療前皮膚表現(xiàn) A.使用造影劑后2個月出現(xiàn)散在多發(fā)頸部皮疹突出于皮面，B.入院前背部膿腫逐漸增大形成膿包，出現(xiàn)破潰

圖2 患者頸部皮膚病理活檢圖片 A.脂囊瘤改變(HE染色，×200)，B.脂囊瘤改變(HE染色，×400)

注：治療后背部膿包較前明顯小，疼痛緩解，膿性分泌物減少，可見肉芽組織圖3 患者治療后皮膚表現(xiàn)

討 論

CCE尚無統(tǒng)一診斷標準，目前診斷標準參考Scolari等[2]所提出的標準：(1)動脈硬化性血管疾病患者，出現(xiàn)急性腎衰竭；(2)同時出現(xiàn)下腹部或肢端皮膚缺血性表現(xiàn)，包括網(wǎng)狀青斑、淤斑、紫紺、壞疽等，并結(jié)合臨床排除由造影劑腎病、急性間質(zhì)性腎炎等其他原因引起的急性腎衰竭；最終診斷要依靠病理。實驗室檢查對診斷膽固醇結(jié)晶栓塞缺乏特異性，患者大多有C反應(yīng)蛋白增高，外周血嗜酸細胞數(shù)目增加[3]。膽固醇栓塞的腎損害可表現(xiàn)為蛋白尿甚至腎病綜合征。病理可表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化[4]，因此有動脈血管病變的老年人如果發(fā)生進展性腎功能不全和腎病綜合征，應(yīng)考慮到腎小動脈膽固醇栓塞。腎外表現(xiàn)則多種多樣，皮膚表現(xiàn)可有下肢、臀部或腹部的網(wǎng)狀青斑。腳趾皮膚的藍紫色斑點，又稱“藍趾綜合征”，是膽固醇栓塞綜合征較為特異的臨床表現(xiàn)。腸道病變可以為缺血、梗死或穿孔，也可以為腸道出血、狹窄或梗阻，甚至還可以表現(xiàn)為胰腺炎或膽囊炎。非特異性癥狀有低熱、體質(zhì)量下降、肌肉疼痛及頭痛等。

該患者全身動脈粥樣硬化及狹窄嚴重，經(jīng)給予頸動脈支架置入術(shù)后出現(xiàn)腎功能惡化，臨床考慮CCE腎病，那么CCE需要與造影劑腎病相鑒別，二者均可在心血管介入診療后發(fā)生。膽固醇栓塞者血肌酐常進行性升高，直至不可逆的腎衰竭；而造影劑腎病患者常為介入治療后2～3 d血肌酐就開始明顯升高，7～10 d達到高峰，數(shù)周后血肌酐可逐步恢復(fù)正常。該患者是“右頸動脈支架”術(shù)后7 d復(fù)查血肌酐為273.9 μmol/L，2個月后復(fù)查血肌酐升高至580 μmol/L，于手術(shù)醫(yī)院住院期間給予口服“尿毒清”降氮，繼續(xù)“阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片”抗血小板聚集，“阿托伐他汀鈣片”降脂，并“硝苯地平控釋片、倍他樂克片”控制血壓，治療后血肌酐降至405 μmol/L，出院后復(fù)查血肌酐波動在380～410 μmol/L之間，因此根據(jù)患者腎功能進展情況高度懷疑為CCE，后續(xù)將進一步對患者進行隨訪明確診斷，為臨床醫(yī)師提供參考。CCE由于主動脈、髂動脈、股動脈存在彌漫性動脈粥樣硬化斑塊，各種原因?qū)е掳邏K破裂，其中的膽固醇結(jié)晶降雨樣脫落，阻塞末梢血管造成組織缺血和壞死的綜合征，多發(fā)生于有嚴重動脈粥樣硬化的老年男性，多與應(yīng)用有創(chuàng)性心血管診治技術(shù)關(guān)系密切，該患者全身動脈粥樣硬化且介入治療后出現(xiàn)皮膚脂囊瘤并發(fā)感染，我科給予頭孢哌酮舒巴坦積極抗炎治療后感染明顯控制，皮疹較前減少，因此患者拒絕行肌肉活檢，該患者皮膚活檢為脂囊瘤改變，脂囊瘤為皮脂腺導(dǎo)管開口處受阻而形成的潴留性囊腫，部分有家族史，屬常染色體顯性遺傳，而近期回訪患者目前皮疹基本痊愈，所以該患者皮疹只能提示皮膚脂囊瘤樣改變。據(jù)文獻報道，CCE皮膚活檢的敏感性為33%，肌肉活檢的敏感性可達100%。因此，該患者皮膚活檢未見到膽固醇結(jié)晶，考慮與皮膚活檢敏感性低有關(guān)?；颊卟〕讨杏懈雇?，晨起明顯，查體無陽性體征，患者癥狀與體征不符合，考慮與腸道缺血有關(guān)。

該病的診斷率低，有相當比例的患者被漏診。這主要由于本病的發(fā)病和介入治療潛伏期較長(典型的病例，發(fā)病1～4周，部分可達數(shù)月)，往往造成病因診斷不清，更為重要的是臨床醫(yī)生重視不夠，CCE是可以治療的疾病，通過及時診斷，積極支持治療可以大大降低死亡率。該患者在介入治療后發(fā)生了慢性腎衰竭基礎(chǔ)上急性加重，在此后2個月才出現(xiàn)皮膚膽固醇栓塞的臨床表現(xiàn)，因此提示臨床醫(yī)生對于有介入治療史的患者，發(fā)生急性腎衰竭時應(yīng)考慮到造影劑腎病及CCE，外周血白細胞升高和血沉快較為常見，一過性的外周血嗜酸性粒細胞增多對于動脈粥樣硬化相關(guān)的栓塞性腎臟病有一定診斷意義，有人認為發(fā)生率可達80%[5]，但該患者外周血嗜酸細胞正常，該患者與文獻報道不一致，考慮與其病史時間長有關(guān)。當然，如果能夠獲得腎活檢的直接證據(jù)，對于該疾病診斷及治療具有積極的指導(dǎo)意義，但該患者由于慢性腎衰竭，不適合腎活檢穿刺，皮膚組織的活檢也具有重要的提示作用。

CCE的治療主要是支持治療，既往認為該病預(yù)后極差，1年病死率達76%。但最近對67例患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用綜合治療方案可使1年病死率下降至26%[6]。但有報道，低密度脂蛋白血漿分離置換術(shù)后續(xù)以短期糖皮質(zhì)激素治療對膽固醇栓塞導(dǎo)致的指端缺血及疼痛很快緩解、炎癥反應(yīng)很快得到控制，停止上述治療后腎損害及炎癥反應(yīng)再次加重。糖皮質(zhì)激素治療有效，表明CCE有炎癥及免疫介導(dǎo)參與發(fā)病及疾病進展，但具體機制仍不明確，但國內(nèi)研究表明糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用目前存在爭議，因此今后尚需大樣本研究進一步明確膽固醇結(jié)晶脫落導(dǎo)致機體器官功能障礙除引起缺血及炎癥反應(yīng)表現(xiàn)之外尚可能有免疫機制參與。其次，他汀類降脂藥物可能有助于穩(wěn)定斑塊、控制病情進展，抗凝劑則可能妨礙破潰的動脈粥樣硬化處形成血栓而促使膽固醇結(jié)晶脫落應(yīng)避免使用，但有研究報道1例CCE患者選擇血液透析治療腎功能仍可恢復(fù)，提示血液透析并非本病的禁忌[7]。因此，對動脈粥樣硬化性疾病患者行介入治療前應(yīng)評價CCE的風險，適時應(yīng)用遠端保護裝置可能有助于預(yù)防其發(fā)生。