貝伐珠單抗相關(guān)性血栓性微血管病腎損害一例

廖兵 李劍波 邱亞桂 張滌華 楊詩(shī)聰 葉子茵 陳文芳 黃鋒先

530022 南寧，南寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科(廖兵)；510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科(廖兵，李劍波，邱亞桂，張滌華，黃鋒先)，病理科(楊詩(shī)聰，葉子茵，陳文芳)

病例資料

患者，男性，36歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚斑塊2年余，雙下肢水腫3月余”于2018年3月12日入院?；颊哂?016年2月出現(xiàn)頸部及胸部皮膚斑塊并進(jìn)行性擴(kuò)大，2017年4月于外院行皮膚活檢明確診斷“淋巴結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤”。2017年6月起予“貝伐珠單抗(500 mg 靜滴)聯(lián)合吉西他濱(1.8 g 靜滴)、奧沙利鉑(200 mg 靜滴)、培門(mén)冬酶(3 750 IU 肌肉注射)及地塞米松(10 mg 靜滴)”化療，每月1療程，共8療程，同時(shí)予對(duì)癥支持治療，2018年1月22化療結(jié)束?；熐绑w格檢查及輔助檢查提示血壓、腎功能、尿常規(guī)、心臟彩超結(jié)果無(wú)明顯異常。2017年7月第二療程化療結(jié)束，臨床評(píng)估提示淋巴瘤病情完全緩解。2017年8月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)血壓升高，最高達(dá)“170/111 mmHg”，查尿常規(guī)：酸堿度(PH)7.0，尿比重1.015，尿蛋白(PRO)(+/-)，尿紅細(xì)胞(RBC)0個(gè)/μL，當(dāng)時(shí)腎功能正常；予加用“硝苯地平控釋片30 mg qd，纈沙坦膠囊80 mg qd”降壓，血壓控制在130～148/68～80 mmHg。2017年12月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，合并顏面部、雙側(cè)眼瞼水腫，伴泡沫尿，自覺(jué)尿量“減少”，約500～800 mL/d，無(wú)肉眼血尿，無(wú)光過(guò)敏、口腔潰瘍，無(wú)骨關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)口干、眼干，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)心悸、胸悶、氣促等癥狀。2017年12月15日尿常規(guī)：PH 6.5，尿比重1.015，PRO(+++)，RBC 0個(gè)/μL；血生化：總蛋白(TP)62.32 g/L，白蛋白(Alb)36.9 g/L，球蛋白(GLB)25.43 g/L，血肌酐(Scr)94.4 μmol/L，尿素氮(BUN)5.3 mmol/L，尿酸(UA)618.8 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)20.0 U/L，門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)61.1 U/L，血清堿性磷酸酶(ALP)221.8 U/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)382.4 U/L；血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)3.86×109/L，RBC 2.85×1012/L，血紅蛋白(Hb)100 g/L，血小板(PLT)169×109/L。間斷予利尿(呋塞米片)消腫，但癥狀反復(fù)。

患者2018年1月22化療療程結(jié)束，于2018年2月19日查血常規(guī)：Hb 100 g/L，PLT 104×109/L；尿常規(guī)：PH 6.5，尿比重1.013，PRO (+++)，RBC 12個(gè)/μL；血生化：Alb 25.5 g/L，GLB 33.9 g/L，Scr 157.7 μmol/L，BUN 7.6 mmol/L；外院使用“白蛋白、利尿藥”等處理，每天尿量可達(dá)“1 000 mL左右”，但癥狀反復(fù)且逐漸出現(xiàn)夜間陣發(fā)性呼吸困難及活動(dòng)后氣促?；颊呒韧∈窡o(wú)特殊。入院體格檢查：血壓150/95 mmHg，輕度貧血貌，心界向左側(cè)擴(kuò)大，HR 80次/min，律齊，雙下肢中度凹陷性浮腫，余查體無(wú)特殊。住院期間2018年3月12日至2018年3月26日查血常規(guī)：Hb 86～95 g/L，PLT 104～137×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞：0.061 5×1012/L；尿常規(guī)：PRO(++)；24 h尿蛋白定量1.809～1.938 g/d；血生化：Scr 220 μmol/L，BUN 14.4 mmol/L，腦鈉肽前體19 745 pg/mL；LDH 372 U/L。腎臟超聲提示腎臟大小正常；心臟彩超提示高血壓性心臟改變，主動(dòng)脈增寬，左右房右室增大，二尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，三尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，肺動(dòng)脈高壓(重度)，心包積液(中量)，左心室收縮功能正常，舒張功能減低(II級(jí))。心肌酶學(xué)、胰酶檢查、冷球蛋白、血免疫固定電泳、風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)、感染相關(guān)指標(biāo)、代謝性疾病相關(guān)指標(biāo)、溶血相關(guān)檢查(包括破碎紅細(xì)胞)均無(wú)異常，腫瘤相關(guān)檢查無(wú)異常(原有淋巴瘤已完全緩解)。進(jìn)一步行腎活檢，病理提示：光鏡描述：冰凍切片中見(jiàn)6個(gè)腎小球，未見(jiàn)球性硬化及節(jié)段硬化；石蠟切片中見(jiàn)42個(gè)腎小球，其中7個(gè)球性硬化，1處節(jié)段硬化。余正切的腎小球體積稍增大，毛細(xì)血管基底膜彌漫性不規(guī)則增厚，系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕-中度增生，伴節(jié)段系膜溶解，內(nèi)皮細(xì)胞節(jié)段性增生腫脹。毛細(xì)血管袢僵硬、開(kāi)放欠好，且呈缺血皺縮狀，少數(shù)球囊黏連。PASM染色顯示上皮側(cè)未見(jiàn)明確嗜復(fù)紅物沉積，彌漫性基底膜內(nèi)皮下區(qū)域增寬、水腫。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性及顆粒變性，多灶性及條帶狀小管萎縮(約15%)。腎間質(zhì)多灶性及條帶狀纖維化伴單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。小動(dòng)脈內(nèi)膜顯著纖維性增厚，伴粘液變性，管腔嚴(yán)重狹窄，細(xì)動(dòng)脈管壁明顯增厚，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管腔狹窄閉塞。免疫熒光：7個(gè)腎小球，IgG+～++、IgA+、IgM++、C3±，彌漫性球性分布，類線樣沉積于毛細(xì)血管壁；C1q、Fg均陰性。κ+、λ+，彌漫性球性分布，類線樣沉積于毛細(xì)血管壁。特殊染色：剛果紅(-)。病理診斷：血栓性微血管病腎損害，結(jié)合臨床病史，考慮藥物相關(guān)。電鏡結(jié)果：電鏡下可見(jiàn)內(nèi)皮下間隙彌漫性增寬，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，毛細(xì)血管壁增厚。上皮層下間隙為淡色無(wú)細(xì)胞組織，未見(jiàn)明顯的電子致密沉積物。(圖1、圖2)

圖1 光鏡下觀察腎活檢病理組織改變 A.小動(dòng)脈內(nèi)膜顯著纖維性增厚，伴粘液變性，管腔嚴(yán)重狹窄(HE染色，×16)；B.毛細(xì)血管基底膜彌漫性不規(guī)則增厚，系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕-中度增生，伴節(jié)段系膜溶解，內(nèi)皮細(xì)胞節(jié)段性增生腫脹，毛細(xì)血管袢僵硬、開(kāi)放欠好，且呈缺血皺縮狀，伴球囊黏連(PASM染色，×40)

圖2 電鏡下觀察腎活檢病理改變 A.內(nèi)皮下間隙彌漫性增寬；B.內(nèi)皮細(xì)胞腫脹

住院期間予降壓(纈沙坦膠囊80 mg，口服，qd；苯磺酸氨氯地平片5 mg，口服，qd)、抗氧化(維生素E膠丸，100 mg，口服，tid)、改善微循環(huán)(貝前列素鈉片，40 μg，口服，tid)、利尿(呋塞米片20 mg bid)等綜合治療，患者水腫消退、血壓穩(wěn)定(120～136 mmHg /70～80 mmHg)、Scr下降至178 μmoL/L，予帶藥出院。出院后于2018年4月16日門(mén)診隨訪，每天尿量約1 000 mL，無(wú)水腫，血壓(122/76 mmHg)；血常規(guī)：Hb 108 g/L，PLT 116×109/L；尿常規(guī)：PH 6.5，尿比重1.012，PRO(3+)；血生化：Scr 147 μmol/L，BUN 10.1 mmol/L，Alb 37.8 g/L。

討 論

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)發(fā)病率低但危害重，是一組以微血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致微血管內(nèi)血栓形成為主要病理生理改變的臨床病理綜合征，臨床上可表現(xiàn)為PLT減少、微血管病性溶血性貧血、器官功能障礙中的一項(xiàng)或多項(xiàng)異常[1]。TMA相關(guān)的致病因素有細(xì)菌、病毒、免疫功能紊亂、藥物等[1]。近年來(lái)，生物制劑在腫瘤患者中被廣泛應(yīng)用，其相關(guān)副作用也被逐漸認(rèn)識(shí)，其不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、腎功能損害等[2-4]，有報(bào)道稱生物制劑類抗腫瘤藥物可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、增加血小板聚集形成微血栓以及影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的作用，進(jìn)而抑制腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞中VEGF的功能，而導(dǎo)致TMA的發(fā)生[5]。

本病例患者在使用抗腫瘤藥物治療前無(wú)腎臟、心臟損傷證據(jù)，無(wú)高血壓病史，病程中無(wú)感染、血管炎、硬皮病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病的表現(xiàn)，在使用抗腫瘤藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)蛋白尿、腎功能損害、高血壓及心臟結(jié)構(gòu)改變，提示腎臟及心臟改變與抗腫瘤藥物使用密切相關(guān)。盡管無(wú)典型血小板減少和外周血出現(xiàn)破碎紅細(xì)胞，但腎活檢病理提示TMA腎損害，所以診斷TMA腎損害成立，而且臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他因素所導(dǎo)致的腎臟疾病，進(jìn)一步提示該患者的腎臟病理改變?yōu)榭鼓[瘤藥物所致。

該患者的抗腫瘤藥物包括培門(mén)冬酶、奧沙利鉑、吉西他濱和貝伐珠單抗。培門(mén)冬酶是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白合成而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但目前少有關(guān)于該藥腎毒性的文獻(xiàn)報(bào)道。奧沙利鉑為第三代鉑類化療藥物，屬于新的鉑類衍生物，通過(guò)抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性，其主要的副作用為可逆性神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制，腎毒性較小[6]，奧沙利鉑所致TMA腎損害可能性較低。吉西他濱是通過(guò)抑制DNA的合成，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，腎臟損害副作用主要表現(xiàn)為輕度蛋白尿和血尿，較少出現(xiàn)腎功能改變及TMA腎損害臨床表現(xiàn)[7]?？偟膩?lái)說(shuō)，以上3種藥物導(dǎo)致TMA腎損害的報(bào)道并不多見(jiàn)，但從作用機(jī)制方面來(lái)看，貝伐珠單抗則比較容易出現(xiàn)腎損傷。貝伐珠單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，能與VEGF結(jié)合，阻斷VEGF與受體結(jié)合，抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)。其主要的副反應(yīng)就包括高血壓、出血、蛋白尿、動(dòng)脈血栓形成等[3,8-9]。目前研究證實(shí)VEGF在維持腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞正常功能中起重要作用[10-11]，貝伐珠單抗可導(dǎo)致腎內(nèi)VEGF水平下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷而出現(xiàn)腎損害；輕者表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞孔徑擴(kuò)大，血漿蛋白滲入內(nèi)皮下，出現(xiàn)蛋白尿；重者表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮下膠原暴露，PLT聚集及血栓形成，進(jìn)而出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜或TMA等嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。貝伐珠單抗所致蛋白尿發(fā)生率高達(dá)21%～63%[2]，其他腎損害表現(xiàn)包括Scr升高、鏡下血尿及慢性腎衰竭等[12-18]。貝伐珠單抗相關(guān)腎損害病理表現(xiàn)多樣，50%表現(xiàn)為T(mén)MA，與其引起腎內(nèi)VEGF水平下降導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成有關(guān)[4]，此外，約20%貝伐珠單抗相關(guān)腎損害病理表現(xiàn)為免疫復(fù)合物介導(dǎo)腎小球腎炎，可能與其誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體并導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積有關(guān)[4,19]。趙靜等[4]報(bào)道貝伐珠單抗相關(guān)腎損害與藥物劑量及療程有關(guān)。本例患者化療早期未出現(xiàn)明確腎損害，但化療第7療程時(shí)(共8療程)才出現(xiàn)浮腫、蛋白尿，第8療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)Scr升高，一定程度上印證了貝伐珠單抗的腎損害與累積劑量和療程有關(guān)。

貝伐珠單抗相關(guān)腎損害的治療措施包括及時(shí)停藥、控制血壓等對(duì)癥治療，大部分患者預(yù)后良好。文獻(xiàn)報(bào)道約25%患者腎功能可完全恢復(fù)，蛋白尿消失[4,19]。但本例患者停藥3個(gè)月后復(fù)查仍存在蛋白尿和腎功能異常，其遠(yuǎn)期預(yù)后仍需繼續(xù)隨訪。