女性尋常性痤瘡與性激素的相關(guān)性研究

李臻臻 周星 孫兆偉

[摘要]目的：探究女性尋常性痤瘡患者性激素水平與痤瘡發(fā)病及嚴(yán)重程度的相關(guān)性，指導(dǎo)臨床對痤瘡患者內(nèi)分泌狀態(tài)的評估。方法：對門診就診的520例尋常性痤瘡女性患者進(jìn)行橫斷面研究，分析其基礎(chǔ)性激素水平、月經(jīng)情況、伴發(fā)提示高雄激素的皮膚疾病及可能引起內(nèi)分泌紊亂的不良生活習(xí)慣情況，和這些因素與痤瘡嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果：女性尋常性痤瘡患者中總睪酮TT高于正常的占22.3%;雌二醇E2低于正常的占8.0%，高于正常的占7.1%;孕酮P低于正常的占21.7%;卵泡刺激素FSH高于正常占19.2%。LH/FSH>2共5例（2.2%），均伴TT過高或處于正常高值;性激素異常程度在Ⅰ～Ⅲ級患者中與嚴(yán)重程度具有一定相關(guān)性，Ⅳ級患者性激素檢查相對正常。90.9%的女性尋常性痤瘡患者伴發(fā)不同形式月經(jīng)異常，其中痤瘡受月經(jīng)周期影響者痤瘡嚴(yán)重程度更重，且更容易出現(xiàn)性激素水平異常。女性尋常性痤瘡患者伴發(fā)高雄相關(guān)皮膚問題，如：油性皮膚、脂溢性皮炎及多毛等多見，其中多毛與痤瘡嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。不良生活習(xí)慣如睡眠不足可引起性激素水平改變，并與痤瘡嚴(yán)重程度正相關(guān)。結(jié)論：女性尋常性痤瘡患者在進(jìn)行性激素水平解讀時，不僅要關(guān)注雄激素水平，還要關(guān)注雌激素水平及上游促性腺激素的比例。成人期痤瘡患者相比青春期型更可能伴有系統(tǒng)性內(nèi)分泌異常，需要更積極地進(jìn)行性激素水平篩查。對于伴有月經(jīng)周期、經(jīng)量異常及痤瘡受月經(jīng)影響者，以及伴有高雄相關(guān)其他皮膚問題者，性激素篩查及運(yùn)用內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療的意義更大。

[關(guān)鍵詞]女性;尋常性痤瘡;性激素;高雄相關(guān)皮膚病;生活習(xí)慣

[中圖分類號]R758.73+3 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）03-0003-05

Abstract： Objective To investigate the relationship between sex hormone levels with the development and severity of acne vulgaris in female patients， and to provide guidance on the evaluation of endocrine status in clinical practice. Methods We conducted a cross-sectional study which included 520 female outpatients with acne vulgaris. We analyzed their basal sex hormone levels， menstruation， concomitance of other androgen-mediated cutaneous disorders， lifestyle habits which may lead to endocrine disorders， and the correlation between these factors with acne severity. Results ?Total testosterone （TT） levels were elevated in 22.3% of patients in our study， 8.0% of patients exhibited estradiol （E2） levels lower than normal range while 7.1% of patients showed E2 levels higher than normal range， 21.7% of patients showed decreased progesterone （P） levels， and 19.2% of patients showed elevated levels of follicle-stimulating hormone （FSH）. 5 patients （2.2%） had LH/FSH>2， all accompanied with elevated or high-normal TT; the abnormality of sex hormone levels had a certain correlation with acne severity in grade I-III patients， while the hormone levels were relatively normal in grade IV patients. 90.9% of female acne patients had different forms of menstrual abnormalities; and among patients who had acne exacerbation related to menstrual cycle were more prone to have severe acne and abnormal sex hormone levels. Patients were often associated with other androgen-mediated cutaneaous disorders， such as oily skin， seborrheic dermatitis， hirsutism etc.， among which hirsutism was strongly associated with increased acne severity. Unhealthy lifestyles including sleep-deprivation could lead to changes in sex hormone levels and is positively correlated with acne severity. Conclusion ?When interpreting the results of sex hormone levels， not only should we focus on androgen levels but also on estrogen levels and gonadotropin proportion. When compared with adolescent acne patients， adult acne patients were more likely to have systematic endocrine disorders， thus more aggressive screening is needed. With patients who have irregular menstrual cycle， oligomenorrhea， or experiencing acne exacerbation related to menstrual cycle， and those associated with other androgen-mediated cutaneous disorders， it would be important and more meaningful to analyze their sex hormone levels and use hormone-modulating therapies.

Key words： acne vulgaris; sex hormones; androgen-mediated cutaneous disorders; lifestyle

痤瘡是毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病與內(nèi)分泌緊密關(guān)聯(lián)，尤其與高雄激素引起的皮脂腺分泌亢進(jìn)相關(guān)?，F(xiàn)有研究表明，部分痤瘡患者血中雄激素水平升高[1]，或有雌孕激素、促性腺激素及催乳素等其他性激素與雄激素互相影響共同參與痤瘡發(fā)病，這類患者往往抗雄激素治療可使痤瘡得到改善。多種生活習(xí)慣如攝入高GI（升糖指數(shù)）飲食、精神緊張等，可通過升高雄激素引起的皮脂腺分泌亢進(jìn)，促進(jìn)痤瘡發(fā)生;糾正這些生活習(xí)慣的同時，痤瘡癥狀可得到改善[2-3]。另外，痤瘡還可以是系統(tǒng)性內(nèi)分泌疾病的一個表現(xiàn)，如：多囊卵巢綜合征（PCOS）、高雄激素-胰島素抵抗-黑棘皮綜合征（HAIR-AN）、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）、脂溢-痤瘡-多毛-雄激素性脫發(fā)綜合征（SAHA）等，此類患者若不對其內(nèi)分泌疾病進(jìn)行治療，則痤瘡很難得到緩解。因此，如何識別痤瘡患者性激素紊亂，確立篩查指征，成為一個亟待解決的問題。本文擬探究女性尋常性痤瘡患者性激素對痤瘡發(fā)病及嚴(yán)重程度的影響，通過進(jìn)一步探究性激素水平與月經(jīng)情況、伴發(fā)高雄激素相關(guān)疾病、影響內(nèi)分泌生活習(xí)慣的關(guān)系，指導(dǎo)臨床對痤瘡患者性激素狀態(tài)評估及后續(xù)性激素調(diào)節(jié)治療。

1 ?資料和方法

1.1 一般資料：收集門診2018年6月-2019年6月非妊娠期、非哺乳期尋常性痤瘡女性患者520例進(jìn)行橫斷面研究?；颊咝畔⒂蓡柧碚{(diào)查形式收集，問卷由患者、皮膚科臨床醫(yī)師共同完成，收集信息包括：①患者一般資料（如年齡、BMI等）;②痤瘡患病情況（初次發(fā)病年齡及加重時間、近期嚴(yán)重度、治療史），痤瘡嚴(yán)重程度根據(jù)改良Pillsbury評分標(biāo)準(zhǔn)（輕度I級、中度II級、中度III級、重度IV級）進(jìn)行分級;③月經(jīng)情況（月經(jīng)史及痤瘡是否與月經(jīng)有關(guān)）;④提示高雄激素血征的皮膚表現(xiàn)（油性皮膚、多毛、女性型禿發(fā)）;⑤可能影響內(nèi)分泌的生活習(xí)慣（包括攝入甜食、牛奶、高脂飲食、巧克力、辛辣食物、吸煙、精神緊張、睡眠時間少于6h/d;根據(jù)頻率分為低、中、高三個等級：低為<3d/周，中為3～6d/周，高為每天）;⑥基礎(chǔ)性激素六項(xiàng)水平（總睪酮TT、雌二醇E2、孕酮P、卵泡刺激素FSH、黃體生成素LH、催乳素PRL，均于卵泡早期即月經(jīng)第2～4天抽血檢驗(yàn)）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：用微軟Excel建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以方差及標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）描述，并用單因素方差分析進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，事后檢驗(yàn)多重比較采用LSD法;不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（Q1～Q3）]描述，并以非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H法進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，事后檢驗(yàn)采用Mann-Whitney U法。計(jì)數(shù)資料采用率、構(gòu)成比及相關(guān)圖表表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。多因素分析采用有序Logistic回歸，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

共520例患者納入分析，其人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征見表1;因個別患者相應(yīng)數(shù)據(jù)缺失，相應(yīng)分項(xiàng)人數(shù)總和可能不等于總?cè)藬?shù)。患者年齡區(qū)間11～45歲，平均25.0（22.0～27.0）歲，以18～30歲為主。從痤瘡發(fā)病年齡及病程看，青春期起病者占絕大多數(shù)（463/507，91.3%），其中近半數(shù)持續(xù)至成人期（25歲后），而成人期遲發(fā)型少見（44/507，8.7%）。BMI平均19.6（18.6～20.9）kg/m2，5.8%（27/462）屬超重或肥胖。嚴(yán)重程度以中度（Ⅱ～Ⅲ級）最多，占81.9%（426/520），輕度I級、重度IV級均較少。

其中就診同期化驗(yàn)性激素六項(xiàng)者224例，嚴(yán)重程度分布為：Ⅰ級7/224例（3.1%），Ⅱ級81/224例（36.2%），Ⅲ級108/224例（48.2%），Ⅳ級28/224例（12.5%），與總體嚴(yán)重程度分布相近。

2.1 性激素與痤瘡：在納入分析的224例具有基礎(chǔ)性激素化驗(yàn)結(jié)果的痤瘡患者中，性激素水平分布如表2，以中位數(shù)及四分位數(shù)間距（M（Q1～Q3））表示。總睪酮TT為0.59（0.47～0.73）ng/ml（參考范圍0.10～0.75ng/ml），50/224（22.3%）高于正常，且隨痤瘡嚴(yán)重度增加，TT升高的程度及高于正常范圍的比例均上升。雌二醇E2在卵泡早期通常不高于80pg/ml，升高提示卵巢功能減退可能[4]，本研究女性痤瘡患者E2 47（35～62）pg/ml（參考范圍早卵泡期27～80pg/ml），16/224（7.1%）高于80pg/ml，并有18/224（8.0%）低于正常;其值或過高、過低比例與嚴(yán)重程度無明顯關(guān)聯(lián)。孕酮P 0.53（0.33～0.75）ng/ml（參考范圍0.31～1.52ng/ml），49/224（21.9%）低于正常下限;除IV級患者以外，P水平在Ⅰ～Ⅲ級患者中隨痤瘡嚴(yán)重度增加而逐漸減低。催乳素PRL水平異常者少，僅5/224（2.2%）高于正常，1/224（0.4%）低于正常。LH 4.51（3.49～6.20）mIU/ml（參考范圍2.12～10.89mIU/ml），分別有14/224（6.3%）及11/224（4.9%）人群過高或過低，其水平與痤瘡嚴(yán)重程度無明顯關(guān)聯(lián)。卵泡刺激素FSH 7.23（6.07～8.43）mIU/ml（參考范圍3.85～8.78mIU/ml），43/224（19.2%）高于正常上限;其中6/224（2.6%）高于12mIU/ml，可提示卵巢功能減退;FSH水平在Ⅰ～Ⅲ級患者中隨痤瘡嚴(yán)重度增加逐漸增高，IV級患者中相對正常。有14例FSH<5mIU/ml，其中10/224（4.5%）LH同時<5mIU/ml，且E2均正常或過低，符合促性腺激素缺乏癥標(biāo)準(zhǔn)。

LH/FSH≥2者共5/224（2.2%）符合非肥胖型PCOS性激素標(biāo)準(zhǔn)[5]，均為成人期持續(xù)型，伴TT升高或位于正常上限，其中4例伴有LH升高。在具有完整性激素結(jié)果的165名育齡期及圍絕經(jīng)期女性痤瘡患者中，有50/165（30.3%）伴有月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血，并伴高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)，可符合PCOS臨床疑診標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中26/165（15.8%）伴多毛、29/165（17.6%）伴高雄激素血癥，5/165（3.0%）同時伴多毛和高雄激素血癥。

對比青春期型及成人期型（包括成人期持續(xù)型、成人期遲發(fā)型）痤瘡患者性激素水平，可見青春期型痤瘡TT水平相對更高但差異不顯著[0.63（0.48～0.45）vs.0.58（0.45～0.73） ng/ml，P=0.217），E2顯著低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[43.00（32.00～57.00）vs.48.00（38.00vs.66.00） pg/ml，P=0.024<0.05]、LH顯著低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4.32（3.40～5.66）vs.4.78（3.68～6.35） mIU/ml。P=0.045<0.05]，但以上性激素超出正常范圍的患者比例在兩型之間并無顯著性差異。

2.2 月經(jīng)與痤瘡：在月經(jīng)情況數(shù)據(jù)完整的361例患者中，90.9%（328/361）的女性痤瘡患者伴發(fā)不同形式月經(jīng)異常（包括周期異常、經(jīng)量異常、痤瘡受月經(jīng)周期影響）情況，其中月經(jīng)周期異常、經(jīng)量異常、痤瘡受月經(jīng)周期影響者分別占54.8%（198/361）、37.7%（136/361）、74.0%（267/361）;月經(jīng)周期異常以推后和不規(guī)律最多見，分別占總異常者43.9%（87/198）和39.9%（79/198）;經(jīng)量異常以經(jīng)量過少多見82.4%（112/136）;痤瘡受月經(jīng)周期影響以經(jīng)前加重多見84.3%（225/267），其余為月經(jīng)時加重15.7%（42/267）。隨痤瘡嚴(yán)重程度上升，痤瘡受月經(jīng)影響比例、伴任一形式月經(jīng)異常比例均逐漸增加，見表3。

伴發(fā)月經(jīng)推后或不規(guī)律、月經(jīng)量少者，相比月經(jīng)正常的痤瘡患者，各項(xiàng)性激素水平并未呈現(xiàn)顯著性差異（P<0.05），但仍可觀察到TT相對升高、E2及P降低、PRL升高規(guī)律，與痤瘡患者整體性激素異常的表現(xiàn)形式一致。痤瘡受月經(jīng)周期影響者，相比不受影響者，性激素檢查異常的比例更高，表現(xiàn)為E2及P更低（分別P=0.035，0.018），見表4。

2.3 伴發(fā)疾病與痤瘡：表5示519例具有完整伴發(fā)疾病情況的女性痤瘡患者，近半數(shù)（230/519，44.3%）伴發(fā)可能提示高雄激素的皮膚問題，以油性皮膚（168/519，32.4%）、脂溢性皮炎（71/519，13.7%）最多見，毛發(fā)改變?nèi)缍嗝团孕投d發(fā)分別占7.9%（41/519）和5.8%（30/519）。對比文獻(xiàn)，痤瘡患者多毛、脂溢性皮炎伴發(fā)率明顯高于總?cè)巳?。其中多毛發(fā)生率隨痤瘡嚴(yán)重程度增加而升高（r=0.066，P=0.131）;油性皮膚在Ⅰ級痤瘡中最多，脂溢性皮炎在Ⅱ、Ⅲ級中較多見，輕或重度痤瘡中較少。伴發(fā)以上某種高雄激素皮膚問題相比不伴發(fā)者，性激素水平檢查及LH/FSH并無顯著差異。

2.4 生活習(xí)慣與痤瘡：表6示具有完整生活習(xí)慣數(shù)據(jù)的460例痤瘡患者各種不良生活習(xí)慣的頻率分布。痤瘡人群整體精神緊張頻率較高，攝入甜食、高脂、辛辣食物較多。單因素有序Logistic回歸分析未發(fā)現(xiàn)上述生活習(xí)慣與痤瘡嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性，僅吸煙頻率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上體現(xiàn)出顯著性差異（P=0.006），但由于女性痤瘡患者吸煙者數(shù)量過少僅有11例，其樣本代表性不佳，故將吸煙的因素篩除。

多因素分析結(jié)果顯示BMI高、每日睡眠不足6h為痤瘡嚴(yán)重度增高的獨(dú)立危險因素，OR值（95%CI）分別為1.09（1.02～1.16），2.84（1.01～8.00），分別P=0.016，0.048）。青春期型痤瘡嚴(yán)重度顯著高于成人期遲發(fā)型（OR值（95%CI）為2.04（1.05～4.00），P=0.035<0.05），而成人期持續(xù)型也傾向于比遲發(fā)型嚴(yán)重。青春期型痤瘡相比 成人期遲發(fā)型，上述各不良生活習(xí)慣分布、月經(jīng)異常分布均未見顯著性差異（卡方檢驗(yàn)P>0.05）。

進(jìn)一步分析性激素與不良生活習(xí)慣關(guān)系，采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，可見隨睡眠不足頻率增加，TT水平升高，低頻與中頻、低頻與高頻間TT水平均有顯著性差異（分別P=0.018和0.009）。

3 ?討論

本研究發(fā)現(xiàn)，女性尋常性痤瘡患者進(jìn)行性激素檢查發(fā)現(xiàn)多種性激素水平及比例異常，22.3%患者TT過高，雌二醇E2低于正常占8.0%，高于正常占7.1%，孕酮P低于正常占21.7%;卵泡刺激素FSH高于正常占19.2%，此現(xiàn)象與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果類似[10]。在Ⅰ～Ⅲ級患者中，TT、P、FSH異常情況發(fā)生率隨痤瘡嚴(yán)重程度增加而增高，提示對于Ⅰ～Ⅲ級女性痤瘡患者，臨床程度越嚴(yán)重的越有必要檢查性激素水平。IV級女性尋常性痤瘡患者性激素檢查相對正常，一方面可能由于IV級患者人數(shù)少（28例），僅占檢驗(yàn)性激素231例的12%;另一方面提示重度痤瘡的發(fā)病中，內(nèi)分泌異?？赡懿皇侵饕颍z傳易感性決定了重度痤瘡的發(fā)病[11]。

符合非肥胖型PCOS標(biāo)準(zhǔn)即LH/FSH>2者有5例（2.2%），均為成人期持續(xù)型，伴TT升高或位于正常上限，其中4例伴有LH升高。既往研究也表明成人期痤瘡患者更多見伴發(fā)PCOS[12]，與我們的研究結(jié)果一致。故相較青春期痤瘡患者，成人期痤瘡患者檢測性激素除外系統(tǒng)性內(nèi)分泌疾病意義更大。

90.9%女性尋常性痤瘡患者伴發(fā)各種形式月經(jīng)異常，以月經(jīng)周期不規(guī)律或推后、經(jīng)量減少、經(jīng)前痤瘡加重最常見;并且痤瘡嚴(yán)重程度越高，痤瘡受月經(jīng)周期影響者比例越高。痤瘡受月經(jīng)周期影響者，性激素水平檢查出現(xiàn)異常的比例增加，以E2、P降低為主要表現(xiàn)。故痤瘡受月經(jīng)周期影響者，檢驗(yàn)性激素意義更大。既往研究亦表明，女性月經(jīng)前的痤瘡加重，可由多種性激素變化綜合導(dǎo)致，如：排卵期黃體酮升高致睪酮大量生成、皮脂腺數(shù)量增加而皮脂成分變化，月經(jīng)前雌激素水平降低故對雄激素抑制減少、抗炎作用減弱，以及月經(jīng)前黃體酮水平降低致抗炎作用減弱、孕激素對雄激素抑制減少等[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)在早卵泡期女性尋常性痤瘡E2、P降低明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道趨勢一致，對于伴有各種形式月經(jīng)異常的患者，可能還需在月經(jīng)周期的不同階段檢驗(yàn)性激素，觀察其動態(tài)變化。

本研究中符合育齡期及圍絕經(jīng)期PCOS臨床疑診標(biāo)準(zhǔn)女性尋常痤瘡患者占30.3%，這些患者均伴月經(jīng)稀發(fā)或不規(guī)則子宮出血，部分伴多毛或高雄激素血癥[5]。既往研究提示19%～37%的痤瘡患者可伴發(fā)PCOS，尤其是成年起病或持續(xù)至成年、傳統(tǒng)療法抵抗的患者，這與筆者前述的研究結(jié)果一致[12]。提示臨床對于伴月經(jīng)異常的女性痤瘡，應(yīng)注意篩查性激素水平，看是否合并PCOS等系統(tǒng)性內(nèi)分泌疾病。

痤瘡患者伴發(fā)可能提示高雄激素的皮膚病如多毛比例顯著高于總體人群，且伴發(fā)率隨痤瘡嚴(yán)重度增加而逐漸上升（多因素分析）;痤瘡患者伴發(fā)女性型禿發(fā)和脂溢性皮炎均稍高于人群中患病率。但伴發(fā)以上某一高雄激素相關(guān)皮膚病者，相比不伴發(fā)此皮膚病人群，各項(xiàng)性激素水平均無顯著性差異。

本研究發(fā)現(xiàn)每日睡眠不足6h與痤瘡嚴(yán)重度增加相關(guān)。文獻(xiàn)顯示，睡眠不足可通過應(yīng)激激素分泌增多，及增加CD4+T數(shù)量使IL-17分泌增多，來加重痤瘡[3]，與本研究所見相符。同時，每周中每天睡眠不足6h的天數(shù)不少于3d者TT水平明顯高于少于3d者，符合睡眠不足致腎上腺素源性雄激素增多理論。

綜上所述，女性尋常性痤瘡患者性激素水平檢查檢測是有意義的，10%～20%的患者TT、FSH、E2或P存在過高或過低表現(xiàn)。在Ⅰ～Ⅲ級女性尋常性痤瘡患者中皮損越嚴(yán)重的患者檢查性激素意義越大。成人期痤瘡性激素水平檢查篩查多囊卵巢綜合征非常有必要，尤其是合并各種形式月經(jīng)異常者，或是痤瘡受月經(jīng)周期影響者更需要進(jìn)行性激素水平檢查者。

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[收稿日期]2019-10-26

本文引用格式：李臻臻，周星，孫兆偉，等.女性尋常性痤瘡與性激素相關(guān)性研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（3）：3-8.