黃褐斑發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展

彭鷹 劉毅

[摘要]黃褐斑是一種常見(jiàn)于育齡期婦女光暴露皮膚部位的對(duì)稱(chēng)性色素沉著性疾病。其病因及機(jī)制尚未完全闡明，已知相關(guān)因素有遺傳易感性、紫外線(xiàn)照射及性激素等，成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞及其分泌因子參與黃褐斑的發(fā)生過(guò)程，近年來(lái)其發(fā)病機(jī)制在基因水平也有一定研究。隨著對(duì)黃褐斑的逐步認(rèn)識(shí)，其診斷工具也有所發(fā)展，除傳統(tǒng)的非侵入性成像工具Woods燈外，皮膚鏡、共聚焦顯微鏡及多光子顯微鏡也逐漸用于黃褐斑。由于黃褐斑的難治性及復(fù)發(fā)性，黃褐斑的有效治療始終是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。盡管黃褐斑臨床治療方案繁多，但目前仍以藥物治療為主。更多作用于抑制黑色素合成、減少血管生成、抗炎癥及抗氧化等各種途徑的新型藥物將為未來(lái)黃褐斑的治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑;發(fā)病機(jī)制;治療;新藥;色素沉著

[中圖分類(lèi)號(hào)]R758.4+2 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2020）03-0162-04

Abstract： Melasma is a symmetrical pigmentation disorder mainly involving the sun-exposed areas of women in their reproductive time. Its etiology and mechanisms have not been fully elucidated. Related factors include genetic predisposition， ultraviolet radiation and sex hormones. Fibroblasts， keratinocytes and their secretory factors are involved in the process of melasma. In recent years， there is also a certain understanding about its gene expression. Diagnostic tools have also been developed with the update of its pathogenesis. Non-invasive imaging tools include Wood's lamps， dermoscopy， confocal and multiphoton microscopes. Due to its refractory and recurrent characteristics， effective treatments have always been a major challenge. Although there are a variety of therapeutic options， drugs are the mainstay. Novel treatments have been constantly discovered which target ?inhibiting melanin formation， angiogenesis， inflammation， oxidative stress and other underlying etiology. And these will provide some new strategies for better treatment of melasma in the future.

Key words： melasma; pathogenesis; treatment; new drugs; hyperpigmentation

黃褐斑是一種獲得性皮膚色素沉著增加性疾病，常見(jiàn)于女性及較深膚色人群。黃褐斑在影響美觀的同時(shí)，還對(duì)患者心理造成一定傷害，生活質(zhì)量研究顯示黃褐斑對(duì)情緒狀態(tài)、正常社交及日常生活均有嚴(yán)重負(fù)面影響[1]。目前，其相關(guān)因素包括遺傳因素、紫外線(xiàn)暴露、性激素、甲狀腺疾病、微量元素缺乏及服用抗抑郁藥等[2-6]。近年來(lái)，對(duì)黃褐斑的發(fā)病機(jī)制有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，黃褐斑形成除主要涉及黑色素相關(guān)信號(hào)分子及通路外，炎癥反應(yīng)、屏障功能受損和氧化應(yīng)激也可能參與其發(fā)病過(guò)程，這為新的藥物研究提供了方向。

1 ?發(fā)病因素及機(jī)制進(jìn)展

1.1 遺傳與基因：黃褐斑是一種有家族聚集現(xiàn)象的顯性遺傳性疾病[7]，且其發(fā)生有一定程度種族差異，拉丁美洲裔、西班牙裔及FitzpatrickⅢ～Ⅴ皮膚類(lèi)型的亞裔中黃褐斑的流行率普遍較高[8]。新近研究發(fā)現(xiàn)microRNA參與黃褐斑的形成。microRNA是一種參與調(diào)控基因表達(dá)過(guò)程的內(nèi)源性非編碼RNA，其與mRNA特異性結(jié)合后阻斷翻譯過(guò)程或促進(jìn)轉(zhuǎn)錄物降解來(lái)發(fā)揮作用。研究已發(fā)現(xiàn)miR-675在黃褐斑患者中低表達(dá)，小眼球畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Microphthalmia-associated Transcription Factor，MITF）及鈣粘蛋白11表達(dá)升高，促進(jìn)黑素生成及基底膜帶破壞。Kim等[9]最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者的miR-1299表達(dá)下調(diào)使角質(zhì)形成細(xì)胞的精氨酸酶2（Arginase‐2，ARG2）過(guò)表達(dá)，ARG2能夠刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的衰老，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞自噬減少后細(xì)胞內(nèi)黑素小體降解減少，以此參與黃褐斑色素沉積過(guò)程。

1.2 紫外線(xiàn)及可見(jiàn)光：紫外線(xiàn)被認(rèn)為是促進(jìn)黃褐斑發(fā)生并誘導(dǎo)其加重的重要因素[10]。紫外線(xiàn)直接刺激黑素細(xì)胞內(nèi)源性1，2-二?；视秃鸵谎趸暮铣蓙?lái)參與黑素形成。另外，UVB能夠刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子來(lái)參與黃褐斑的形成，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、ɑ-促黑素細(xì)胞激素、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及干細(xì)胞因子等。Kim等[11]研究顯示，慢性的紫外線(xiàn)照射后，黃褐斑皮損細(xì)胞衰老標(biāo)記物p16INK4A標(biāo)記的梭形衰老成纖維細(xì)胞數(shù)目明顯增多，主要位于真皮淺層的衰老成纖維細(xì)胞能分泌更多的促黑素生成因子作用于臨近的黑素細(xì)胞使其合成更多黑素。隨后予以射頻治療后，p16INK4A標(biāo)記的衰老細(xì)胞數(shù)量明顯減少，新膠原逐漸增加，表皮的色素沉著也明顯減輕，患者黃褐斑明顯改善，這提示慢性紫外線(xiàn)誘導(dǎo)衰老成纖維細(xì)胞參與黃褐斑形成。另外，反復(fù)的紫外線(xiàn)照射已經(jīng)證明導(dǎo)致黃褐斑皮損處基底膜帶受損、日光彈力變性改變、真皮內(nèi)微血管生成和肥大細(xì)胞增多等。有研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)光中較短波長(zhǎng)的可見(jiàn)光（藍(lán)紫光）參與黃褐斑的黑素形成，其主要機(jī)制為黑素細(xì)胞膜視蛋白3受體受藍(lán)光影響后可導(dǎo)致多巴色素互變異構(gòu)酶及酪氨酸酶的合成增多，以此促進(jìn)黑素細(xì)胞黑素的合成[12]。但最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)日常工作中短期內(nèi)暴露于電子設(shè)備所發(fā)射出的藍(lán)光并不使黃褐斑惡化[13]。

1.3 性激素：黃褐斑常見(jiàn)于年齡大于30歲的已婚婦女，且在妊娠期及口服避孕藥后，女性黃褐斑發(fā)病率明顯升高。免疫組化顯示，與周?chē)Ｆつw相比，雌激素受體-β在黃褐斑皮損真皮處表達(dá)升高[14]，雌激素可結(jié)合黑素細(xì)胞上雌激素受體來(lái)誘導(dǎo)酪氨酸酶和酪氨酸酶相關(guān)蛋白等黑素生成相關(guān)酶的合成，從而刺激黑素細(xì)胞的黑素生成[15-16]。近期，Gauthier等[17]將離體皮膚分別置于UVB、UVB和孕激素環(huán)境下培養(yǎng)，這些環(huán)境中的角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)散在的黑素小體占總黑素小體比例嚴(yán)重低于黃褐斑皮損處比例，而與UVB和雌激素環(huán)境及UVB、雌激素和孕激素環(huán)境下該比例相近且接近于黃褐斑皮損比例，該研究提示雌激素還能影響黑素小體的轉(zhuǎn)移和維持。

1.4 炎癥反應(yīng)：近年來(lái)，逐漸發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激及慢性炎癥反應(yīng)參與黃褐斑的形成，患者皮損處的丙二醛（一種脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物）、一氧化氮升高，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的酶活性顯著升高[18-19]，黃褐斑皮損處發(fā)現(xiàn)IL-17、COX-2炎癥因子，較周?chē)つw明顯升高，且黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分與COX-2呈正相關(guān)。

2 ?診斷方法

1981年，Sanchez等[20]使用Woods燈將黃褐斑依據(jù)色素沉積的位置及深度分為表皮型、真皮型、混合型及不顯型。皮膚鏡是近年來(lái)用于觀察色素相關(guān)性疾病的熱門(mén)無(wú)創(chuàng)性檢查手段之一，依據(jù)皮損顏色及其分布模式把黃褐斑分為表皮型、真皮型及混合型三型[21]，皮膚鏡較Woods燈的優(yōu)勢(shì)在于能觀察到黃褐斑皮損處增生擴(kuò)張的毛細(xì)血管成分，有利于黃褐斑機(jī)制進(jìn)一步研究及精準(zhǔn)治療方案的制訂[22]。反射共聚焦顯微鏡作為一種非侵入性成像技術(shù)，已用于黃褐斑的診斷分型和療效評(píng)估，其鏡下特征與組織病理高度對(duì)應(yīng)[21]，且越來(lái)越多的RCM研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑僅分為表皮型及混合型，并沒(méi)有真皮型存在。同時(shí)，RCM檢測(cè)出的樹(shù)突狀黑素細(xì)胞為高度活躍狀態(tài)，可作為檢測(cè)療效的指標(biāo)之一[23]。多光子顯微鏡除可精確觀察黑素含量、位置及分布外，還能評(píng)估日光彈力變性的程度，其中真皮觀察到的嗜黑素細(xì)胞輔助黃褐斑的分類(lèi)，并對(duì)進(jìn)一步治療有指導(dǎo)意義[24]。

3 ?治療進(jìn)展

黃褐斑作為一種治療困難且容易復(fù)發(fā)的損容性疾病，需要長(zhǎng)期且綜合防治。紫外線(xiàn)及可見(jiàn)光防護(hù)是基礎(chǔ)。盡管目前黃褐斑的治療方法多樣，但仍以單一或數(shù)種外用制劑聯(lián)合治療為主，必要時(shí)系統(tǒng)口服氨甲環(huán)酸療效確切。目前，黃褐斑的藥物治療以抑制黑素細(xì)胞的黑色素合成為主，且隨著研究者對(duì)黃褐斑發(fā)病機(jī)制的逐漸深入，針對(duì)多種機(jī)制的新型藥物也相繼出現(xiàn)。

3.1 氫醌：是臨床上被研究的最多且最廣的脫色劑，作為一種競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸酶抑制劑，能有效抑制黑素生成并改善黃褐斑皮損。在美國(guó)，氫醌的市售濃度為2%，藥用濃度為4%。Ennes等[25]采用隨機(jī)雙盲對(duì)照方法，將48例黃褐斑患者分為兩組，試驗(yàn)組在防曬的同時(shí)使用4%氫醌，對(duì)照組僅外用防曬乳膏，3個(gè)月后，試驗(yàn)組38.1%的患者黃褐斑完全消退，而對(duì)照組僅有8.3%的完全消退，這證實(shí)了外用氫醌對(duì)黃褐斑的臨床療效。但長(zhǎng)期外用氫醌存在面部刺激、外源性色素沉著及色素減退等副作用，臨床上常采用氫醌聯(lián)合其他藥物治療黃褐斑。其中，國(guó)內(nèi)外研究最多的“三聯(lián)霜”是有效且安全的黃褐斑一線(xiàn)用藥，經(jīng)過(guò)多次改良，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的成分為4%氫醌、0.05%維甲酸和0.01%氟輕松醋酸酯。Gong等[26]對(duì)211例中重度黃褐斑患者進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，“三聯(lián)霜”組對(duì)于黃褐斑的治療有顯著作用，其臨床有效率為68.57%，而安慰劑組僅有0.94%，三聯(lián)霜的不良反應(yīng)率較低。該研究驗(yàn)證三聯(lián)霜是中重度黃褐斑非常有效且安全、耐受的外用治療。

3.2 Thiamidol：近期研究發(fā)現(xiàn)另一種酪氨酸酶抑制劑Thiamidol較氫醌、熊果苷、壬二酸表現(xiàn)出更佳的脫色能力，Craig等[27]觀察0.2% Thiamodal治療黃褐斑的療效及安全性，對(duì)A組31例輕中度黃褐斑女性患者采用隨機(jī)單盲半側(cè)臉研究，治療側(cè)予以防曬的同時(shí)外用0.2% Thiamodal，對(duì)照側(cè)僅予防曬處理，B組28例輕中度黃褐斑女性患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲半側(cè)臉試驗(yàn)，一側(cè)外用0.2% Thiamodal，另一側(cè)為2%氫醌，經(jīng)過(guò)12周治療后觀察改良黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（Modified melasma area and severity index， mMASI）及患者主觀療效評(píng)估，發(fā)現(xiàn)A組治療側(cè)mMASI改善率為83.9%，而對(duì)照側(cè)為25.9%;B組中0.2% Thiamidol治療側(cè)mMASI改善率為78.9%，2%氫醌側(cè)改善率為60.7%，且氫醌側(cè)有10.7%出現(xiàn)黃褐斑加重，96.4%患者認(rèn)為T(mén)hiamidol治療側(cè)黃褐斑皮損有改善，而認(rèn)為氫醌治療側(cè)有改善的患者僅占57.1%。從而證實(shí)，與2%氫醌相比，低濃度的0.2% Thiamidol治療輕中度黃褐斑更加有效且安全，患者接受度高。

3.3 甲巰咪唑：是一種過(guò)氧化物酶抑制劑，局部使用時(shí)可抑制多巴氧化及黑素單體氧化聚合成真黑素及褐黑素。Mehdi等[28]比較5%甲巰咪唑與4%氫醌的療效，將50例黃褐斑患者隨機(jī)分為兩組，分別接受5%甲巰咪唑乳膏和4%氫醌乳膏，每天1次，連續(xù)治療8周，分別在第4、8和12周觀察MASI評(píng)分，兩組均出現(xiàn)明顯降低，氫醌組改善程度優(yōu)于甲巰咪唑組（P=0.0030），但是氫醌組在停藥后觀察到較甲巰咪唑組更高的復(fù)發(fā)率，兩組間不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異。因而認(rèn)為，甲巰咪唑是一種安全有效的脫色劑，可用于黃褐斑單獨(dú)或聯(lián)合治療。

3.4 二甲雙胍：是最常用的降糖藥之一，最近研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過(guò)降低c-AMP并抑制c-AMP反應(yīng)性元件結(jié)合蛋白的磷酸化，從而使MITF和黑色素合成蛋白（酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1和2）等基因表達(dá)降低參與抑制黑色素合成。除此之外，二甲雙胍直接參與抑制二?；视偷暮铣刹⒆柚沟鞍准っ窩-β錨定在黑色素小體上，從而減少黑色素合成。Ravikumar等[29]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中將40例黃褐斑患者分為兩組，分別在夜間使用30%二甲雙胍和“三聯(lián)霜”（2%氫醌+0.025%維甲酸+0.01%醋酸氟輕松），治療8周后，二甲雙胍組20例患者中有13例病情有所改善（輕度改善11例，中度改善1例和明顯改善1例），“三聯(lián)霜”組中有18例病情出現(xiàn)改善（輕度改善14例，中度改善2例，明顯改善1例，完全改善1例），但組間差異不大，且“三聯(lián)霜”有3例出現(xiàn)燒灼感或紅斑等不良反應(yīng)，而二甲雙胍組沒(méi)有出現(xiàn)。因此，二甲雙胍在未來(lái)可能成為新穎的安全有效的局部脫色劑，但仍需要大樣本量試驗(yàn)及長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察其療效及安全性。

3.5 半胱胺：是細(xì)胞內(nèi)參與輔酶A代謝循環(huán)的天然抗氧化劑，安全系數(shù)高，可通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的水平以抑制黑色素合成，還可作為酪氨酸酶抑制劑并清除多巴酚以減少黑色素合成。Mansouri等[30]觀察半胱胺治療黃褐斑的療效，50例表皮型黃褐斑患者采用隨機(jī)雙盲對(duì)照的方法，治療16周后發(fā)現(xiàn)使用半胱胺組的MASI評(píng)分明顯低于安慰劑對(duì)照組，且治療組患者療效評(píng)價(jià)更高。另一項(xiàng)40例表皮型黃褐斑患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究結(jié)果仍顯示，半胱胺乳膏較安慰劑治療黃褐斑效果更佳，兩者統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異，不良反應(yīng)僅為一過(guò)性紅斑[31]。兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)均證明半胱胺治療表皮型黃褐斑有顯著功效且絕對(duì)安全，且在最近1例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)對(duì)Kiligman（5%氫醌、0.05%維A酸、1%地塞米松）治療無(wú)反應(yīng)的患者，局部外用半胱胺后黃褐斑明顯改善，且在之后的3年隨訪中未見(jiàn)復(fù)發(fā)[32]。

3.6 水飛薊素：是一種抗氧化劑，既減輕紫外線(xiàn)造成的氧化應(yīng)激、炎癥、水腫、紅斑、DNA損傷及免疫反應(yīng)，又通過(guò)降低酪氨酸酶蛋白的表達(dá)及活性抑制黑素生成。近期一項(xiàng)對(duì)照研究將42例黃褐斑患者平分為三組，分別使用0.7%和1.4%水飛薊素霜、4%氫醌霜，治療3個(gè)月后，三組的MASI值均顯著降低，三組間治療效果比較無(wú)顯著性差異，但水飛薊素組未觀察到不良反應(yīng)，而氫醌組不良反應(yīng)明顯。因此，安全系數(shù)較高的低濃度水飛薊素或許可作為氫醌的替代療法，但其確切療效仍需更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證明[33]。

3.7 表皮生長(zhǎng)因子：表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal Growth Factor，EGF）臨床使用廣泛，具有保濕、美白和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，還可減輕激光術(shù)后炎癥后色素沉著。EGF與黑素細(xì)胞上的EGF受體結(jié)合后激活下游的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶并下調(diào)MITF以抑制黑色素合成。Lyons等[34]對(duì)15例黃褐斑患者采用隨機(jī)雙盲半側(cè)臉對(duì)照研究，通過(guò)2個(gè)月治療，使用表皮生長(zhǎng)因子一側(cè)較使用安慰劑一側(cè)GAIS（Global Aesthetic Improvement Scale，GAIS）評(píng)分改善程度更明顯（73.4%vs13%），兩側(cè)均未見(jiàn)不良反應(yīng)。局部使用表皮生長(zhǎng)因子是治療黃褐斑安全且有效的局部外用治療之一。

3.8 氨甲環(huán)酸：近年來(lái)越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸作為一種抗纖溶劑，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞上纖溶酶原的結(jié)合，進(jìn)而抑制酪氨酸酶活性并降低黑色素的合成。同時(shí)，氨甲環(huán)酸能抑制血管生成并降低肥大細(xì)胞活性。對(duì)于局部外用治療效果不佳的中重度黃褐斑患者，口服氨甲環(huán)酸改善黃褐斑皮損效果顯著。Eunice等[35]近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中觀察了39位中重度黃褐斑患者，口服氨甲環(huán)酸250mg，每日2次，12周后mMASI改善率為49%，而對(duì)照組僅為18%。同時(shí)，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸局部外用及透皮給藥方式對(duì)黃褐斑治療也有一定療效，Manasa等[36]在一項(xiàng)納入100例黃褐斑患者為期12周的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，局部外用5%氨甲環(huán)酸溶液組與3%氫醌組MASI均有明顯改善且療效無(wú)明顯差異，但氨甲環(huán)酸組出現(xiàn)紅斑及刺激等不良反應(yīng)較少，患者滿(mǎn)意度更佳。另一項(xiàng)研究對(duì)36例黃褐斑患者進(jìn)行隨機(jī)半側(cè)臉對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)側(cè)納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸透皮給藥較對(duì)照側(cè)僅涂抹5%氨甲環(huán)酸的總有效率更高，且試驗(yàn)側(cè)皮膚質(zhì)地細(xì)膩度、膚色均勻程度均較前提升，該研究證明納米晶體輔助5%氨甲環(huán)酸透皮給藥治療面部黃褐斑有效且安全性高[37]。

3.9 其他：有學(xué)者提出抗雌激素藥物和抗血管生成藥物聯(lián)合制劑外用于黃褐斑治療，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑有他莫昔芬或雷洛昔芬，芳香酶抑制劑有阿那曲唑、來(lái)曲唑或依西美坦，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑如貝伐單抗，由此進(jìn)一步設(shè)想未來(lái)的新型“三聯(lián)霜”將包含氫醌、抗雌激素藥物及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑成分[38]。

4 ?小結(jié)

黃褐斑作為一種多病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的皮膚病，其治療面臨諸多挑戰(zhàn)。嚴(yán)格防曬是基礎(chǔ)，避免可能的誘因，個(gè)體化且綜合性治療措施可多靶向針對(duì)不同原因及機(jī)制來(lái)改善黃褐斑的色素沉著、光老化、炎癥和血管生成等問(wèn)題，在確保治療效果的同時(shí)降低復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

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[收稿日期]2019-11-10

本文引用格式：彭鷹，劉毅.黃褐斑發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2020，29（3）：162-166.