支氣管結(jié)石并曲霉菌感染1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 青，李秋香，陳 玲

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科結(jié)核病區(qū)，貴州 遵義 563000)

支氣管結(jié)石指位于支氣管腔內(nèi)或侵蝕到腔內(nèi)的鈣化團(tuán)塊，可引起嚴(yán)重的支氣管刺激和阻塞癥狀[1]。支氣管結(jié)石易反復(fù)合并感染，如組織胞漿菌和結(jié)核，但感染類型往往不被重視。近年來，隨著造血干細(xì)胞移植、器官移植、侵襲性操作、化學(xué)治療藥物和免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用，以及外界環(huán)境的改變，導(dǎo)致患者免疫功能下降，出現(xiàn)深部真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。深部真菌感染的比例逐年增加，其中曲霉菌感染比例僅次于假絲酵母菌，位居第二位[2]。然而，支氣管結(jié)石并支氣管內(nèi)曲霉菌病作為支氣管結(jié)石合并感染的一種，臨床較為罕見，且易導(dǎo)致誤診、誤治。本文報(bào)告我院收治的支氣管結(jié)石并曲霉菌感染病例1例，分析其發(fā)病、診斷、鑒別診斷及治療過程，同時(shí)復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)支氣管結(jié)石、支氣管結(jié)石并曲霉菌感染的臨床特點(diǎn)及診治要點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

1 臨床資料

患者，女性，67歲，務(wù)農(nóng)，因“咳嗽2周，間斷咯血2 d”疑診肺結(jié)核入院。咯血總量約150 mL，咳嗽時(shí)伴右胸痛。既往無重大疾病史及傳染病史。查體：體溫37.0℃，呼吸19次/分，脈搏96次/分，血壓140/82 mmHg，體重 55 kg，身高155 cm，口唇無發(fā)紺，雙側(cè)呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。胸部CT示右上肺團(tuán)塊，鄰近支氣管狹窄，上葉多發(fā)滲出病灶。入院后予頭孢西丁鈉2.0 g q12h靜脈滴注(ivgtt)抗感染及對(duì)癥止血等治療。入院3 d后復(fù)查胸部CT平掃及增強(qiáng)示右肺上葉縱隔旁腫塊，疑肺癌，右肺上葉及左肺底部肺炎，雙側(cè)胸膜增厚，縱隔淋巴結(jié)增多并鈣化，見圖1A、B。血?dú)夥治鍪緋H 7.45，PaO268 mmHg，PaCO232.7 mmHg；C反應(yīng)蛋白69.54 mg/L；血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、梅毒抗體等均無明顯異常。痰涂片顯示白細(xì)胞(WBC)+++，革蘭陽性(G+)球菌+++，革蘭陰性(G-)桿菌++；痰抗酸染色未找到抗酸桿菌；痰培養(yǎng)示正常咽喉雜菌生長。治療1周后咯血停止，行支氣管鏡檢查，鏡下見氣管黏膜充血，稍水腫，左側(cè)支氣管腔見少量黏稠分泌物，右上葉尖段見較多血性黏稠分泌物，予腎上腺素鹽酸灌洗、吸凈后，尖段支氣管腔內(nèi)見結(jié)石樣異物(腔內(nèi)型)，見圖1C，鉗取出部分結(jié)石，見圖1D，部分結(jié)石鉗取困難；取右上葉支氣管黏膜送病理檢查，示支氣管結(jié)石，右上葉曲霉菌??；細(xì)胞病理示右上葉尖段刷檢物見較多組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及壞死物，未見惡性腫瘤細(xì)胞，見圖1E。肺泡灌洗液DNA倍體分析為血細(xì)胞，未見惡性腫瘤細(xì)胞，Gene X-pert MTB/RIF檢測陰性。刷檢物未找到抗酸桿菌，涂片找到真菌孢子，未見菌絲，WBC +++，革蘭染色G+球菌 +；真菌培養(yǎng)陰性，有正常咽喉雜菌生長。予伏立康唑100 mg，q12h ivgtt(首24 h加倍)抗真菌，頭孢米諾鈉2.0 g，q12h ivgtt抗感染等治療，9 d后復(fù)查胸部CT示右肺上葉縱隔旁腫塊較入院時(shí)明顯縮小，見圖1F，出院后1周、1個(gè)月及半年后隨訪患者無明顯異常，未復(fù)查胸部CT。

A:入院時(shí)胸部CT示右肺上葉縱隔旁腫塊并滲出病灶；B:入院時(shí)胸部CT示肺內(nèi)鈣化灶；C: 支氣管鏡下見結(jié)石樣物；D: 經(jīng)支氣管鏡取出的結(jié)石；E: 病理見淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，少量壞死，見真菌菌絲(HE染色，放大100倍);F: 治療2周后胸部CT示右肺上葉縱隔旁腫塊縮小、滲出減少。

圖1 支氣管結(jié)石并曲霉菌感染患者的胸部CT、支氣管鏡下改變及病理結(jié)果

Figure 1 Chest CT, bronchoscopic changes and pathological results in patients with broncholithiasis withAspergillusinfection

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“支氣管結(jié)石”和“曲霉”為關(guān)鍵詞檢索中國知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)和維普數(shù)據(jù)庫，以Fungus、Aspergillus、Aspergillosis、Mycoses、broncholithiasis、broncholith、bronchial calculus、bronchial lithiasis、bronchial stones為檢索式檢索PubMed、Ovid、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間至2019年4月，未檢索到中文文獻(xiàn)，僅檢索到5篇相關(guān)外文文獻(xiàn)[3-7]?，F(xiàn)將本例患者及文獻(xiàn)報(bào)告情況進(jìn)行總結(jié)。見表1。

表1 5篇外文文獻(xiàn)及本文病例的相關(guān)病歷資料

注：ABPA為變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病。

文獻(xiàn)報(bào)道的5例支氣管結(jié)石并曲霉菌感染病例均來自亞洲國家，未見歐洲、非洲、美洲及大洋洲等洲的報(bào)道，病例以女性為主，年齡9.5～75歲，平均年齡47.9歲；5例患者均有基礎(chǔ)疾病，輕重不一，3例發(fā)熱，1例咯血，1例因基礎(chǔ)疾病較重而出現(xiàn)呼吸困難，病史均未超過3個(gè)月。有4篇文獻(xiàn)未描述體格檢查，僅在氣管挫傷患者的雙肺聞及哮鳴音；病灶部位以右側(cè)多見，其中2例在支氣管直視下見到結(jié)石，1例被大量膿痰覆蓋，經(jīng)氣管鏡吸痰后見到結(jié)石，2例支氣管鏡下未見到結(jié)石，為外科手術(shù)后確診為支氣管結(jié)石。曲霉菌感染的診斷均為術(shù)后病理證實(shí)，痰、肺泡灌洗液或活檢組織的涂片或培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)曲霉菌感染證據(jù)。經(jīng)支氣管鏡治療3例，經(jīng)外科手術(shù)治療2例；取石后2例抗真菌治療，3例未抗真菌治療；治療過程中1例發(fā)生多器官功能衰竭死亡[5]，余病例術(shù)后成功治愈，隨訪無復(fù)發(fā)。本文報(bào)告的該例患者是唯一沒有基礎(chǔ)疾病，且同時(shí)經(jīng)支氣管鏡刷檢物涂片及組織病理檢查找到真菌或曲霉菌感染依據(jù)。

綜合文獻(xiàn)報(bào)道及本例患者發(fā)現(xiàn)，支氣管結(jié)石并曲霉菌感染在臨床表現(xiàn)上無特異性，表現(xiàn)為常見的呼吸系統(tǒng)癥狀，且胸部體格檢查無典型體征。影像學(xué)胸部CT：在肺野或支氣管腔內(nèi)見到高密度影或阻塞性肺不張、肺炎，這些可能是支氣管結(jié)石、異物或腫瘤的共同表現(xiàn)，并無特異性征象，也無典型的暈輪征、新月體征等真菌感染表現(xiàn)，識(shí)別較為困難，誤診概率極高，本文報(bào)告的病例即誤診為支氣管肺癌或肺結(jié)核。但胸部CT可提供較多間接征象[1, 8]，可間接提供結(jié)石所在的部位；可評(píng)估結(jié)石與周圍組織的關(guān)系，尤其是與心臟、大血管的關(guān)系；可了解肺的質(zhì)量，為判斷病情和選擇手術(shù)方式等提供重要參考。支氣管鏡檢查因創(chuàng)傷小而成為診斷該病的首選，部分結(jié)石在支氣管鏡直視下可見；部分結(jié)石被膿液或肉芽包裹覆蓋，沖洗、吸盡或分離肉芽樣物質(zhì)方可見到；部分結(jié)石在支氣管鏡下不可見，鏡下僅見支氣管狹窄或閉塞、黏膜充血水腫，此種病例需外科手術(shù)進(jìn)一步明確。合并曲霉菌感染的診斷仍需病理活檢，6例患者均經(jīng)支氣管鏡或外科手術(shù)解除或部分解除結(jié)石梗阻，其中文獻(xiàn)[3-4, 6]報(bào)道的3例患者免疫狀態(tài)較好，基礎(chǔ)疾病較輕，經(jīng)手術(shù)或支氣管鏡取石清除病灶后未抗真菌治療且預(yù)后良好，經(jīng)治療后未再復(fù)發(fā)；而Jha等[5]報(bào)道的合并慢性高碳酸血癥、呼吸衰竭、支氣管擴(kuò)張和ABPA的病例，因基礎(chǔ)疾病重，且長期使用抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素，免疫力低下，即使經(jīng)支氣管鏡取石及抗真菌治療，仍因基礎(chǔ)疾病而死亡；Meng等[7]報(bào)道的患者雖基礎(chǔ)疾病重，但因治療及時(shí)，外科手術(shù)與支氣管鏡聯(lián)合治療，輔以抗真菌，也取得較好的治療效果。

另外，本研究復(fù)習(xí)了近3年(2016年4月—2019年4月)支氣管結(jié)石相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到英文文獻(xiàn)13篇[5, 7, 9-19]，中文文獻(xiàn)13篇[20-32]，其中提及基礎(chǔ)疾病為結(jié)核病的最多，占24.1%，但明確感染類型的不足3%。

3 討論

支氣管結(jié)石并曲霉菌病臨床表現(xiàn)無特異性，癥狀均表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽及咯血等，且通常不會(huì)被發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的5例患者現(xiàn)病史均未超過3個(gè)月，且都為被動(dòng)發(fā)現(xiàn)，提示該病有極大的隱匿性，胸部CT在肺野或支氣管腔內(nèi)可見高密度影或阻塞性肺不張、肺炎，與支氣管肺癌、肺結(jié)核或支氣管結(jié)石并其他細(xì)菌感染等疾病容易混淆，易導(dǎo)致誤診。確診大多需要進(jìn)行侵入性檢查，部分患者不愿意接受而無法確診，延誤治療時(shí)機(jī)，故臨床需高度重視。

支氣管結(jié)石成因復(fù)雜，大致可分為5類[33-35]：(1)慢性炎癥過程或慢性肉芽腫性疾病所引起縱隔或氣管旁鈣化的淋巴結(jié)侵蝕支氣管壁，穿入支氣管腔，嵌頓在葉或段支氣管內(nèi)；(2)因支氣管軟骨壞死、鈣化，脫落于支氣管腔內(nèi)；(3)吸入異物、含鈣粉塵并以此為核心形成結(jié)石；(4)支氣管擴(kuò)張時(shí)分泌物中含有豐富的鈣鹽，逐漸濃縮而成；(5)原發(fā)或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性骨髓瘤等肺外原因，致支氣管異源性鈣化。其中第一類被認(rèn)為是最常見的原因，有學(xué)者[19, 36-37]認(rèn)為，在美國組織胞漿菌感染是導(dǎo)致支氣管結(jié)石的最常見原因，而在世界其他國家肺結(jié)核是支氣管結(jié)石形成的主要原因。本研究復(fù)習(xí)了近3年支氣管結(jié)石相關(guān)文獻(xiàn)26篇，其中提及基礎(chǔ)疾病最多的為結(jié)核病，占24.1%，但明確感染類型的不足3%。支氣管結(jié)石起病隱匿，可無癥狀或有輕微咳嗽、咳膿痰、咯血、呼吸困難等，多反復(fù)出現(xiàn)，可伴隨胸痛，當(dāng)合并感染時(shí)有發(fā)熱、畏寒等，均無特異性，無典型肺部體征，胸片甚至看不到結(jié)石，僅可見肺不張或支氣管擴(kuò)張等征象；胸部CT能為診斷提供較大幫助，是輔助診斷支氣管結(jié)石的最重要手段，支氣管鏡檢查聯(lián)合外科手術(shù)及病理檢查是診斷支氣管結(jié)石的主要方法。

曲霉菌是一種環(huán)境真菌，廣泛存在于自然界中，尤其在秋冬或雨季，儲(chǔ)藏的谷草霉變中更多，且呼吸道是曲霉菌侵入的主要門戶[38]，因此，肺部發(fā)生深部曲霉菌感染較為常見，這與本例患者的職業(yè)及發(fā)病時(shí)間相符。曲霉菌是一種條件致病菌，環(huán)境因素、患者自身的基礎(chǔ)疾病、免疫功能下降等危險(xiǎn)因素可以增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]，故在機(jī)體免疫力下降如糖尿病、惡性血液系統(tǒng)疾病、艾滋病(AIDS)或器官移植患者中發(fā)病率較高，其他人群中較低。本例患者沒有免疫力下降的基礎(chǔ)疾病，考慮可能與支氣管結(jié)石導(dǎo)致結(jié)石部位反復(fù)感染，局部黏膜損傷，從而導(dǎo)致曲霉菌侵襲有關(guān)。

肺曲霉菌病可分為侵襲性肺曲霉菌病、侵襲性氣管支氣管曲霉菌病、慢性壞死性肺曲霉菌病、曲菌球、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病[38]，不同類型的肺曲霉菌病病理表現(xiàn)不同[39]，除組織病理檢查以外，真菌培養(yǎng)+涂片鏡檢、抗原抗體檢測及聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測等也是肺曲霉菌病的主要真菌學(xué)檢查方法，但因標(biāo)本獲得的難易程度、標(biāo)本的合格率及檢測技術(shù)本身的局限性等，確診肺曲霉菌病主要依靠肺組織活檢病理學(xué)檢查提示有真菌侵襲和相應(yīng)炎癥反應(yīng)與肺部損傷的證據(jù)(如HE、PAS、銀染等)，以及無菌腔液(如血液、胸腔積液、肺穿刺抽吸液等)真菌培養(yǎng)陽性[40]。因此，就支氣管結(jié)石并曲霉菌感染而言，確診仍以組織病理檢查為主，但組織病理檢查的陽性率目前尚無統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。結(jié)合本例患者，病史較短，有咯血表現(xiàn)，需警惕急性侵襲性肺曲霉菌病或氣道侵襲性肺曲霉菌病的可能，但病理表現(xiàn)與此兩類疾病不符；該患者病理提示淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，少量壞死，為慢性炎癥改變，但與慢性壞死性肺曲霉菌病的病理表現(xiàn)也不符；也未見大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，與變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病表現(xiàn)亦不吻合；Yeo等[4]認(rèn)為曲菌球常發(fā)生在免疫功能正常但有肺結(jié)構(gòu)性疾病(如支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等)的患者，表現(xiàn)為黏液樣栓塞，但不侵犯支氣管黏膜，故推測支氣管結(jié)石可能為支氣管內(nèi)曲霉菌落形成曲菌球，并逐步鈣化，形成支氣管結(jié)石。本例患者表現(xiàn)與之極為相似，因此，推測本例患者也存在曲菌球鈣化可能，并阻塞支氣管腔和累及氣管壁的血管，并發(fā)遠(yuǎn)端的阻塞性肺炎及咯血，但本例患者并無支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等肺結(jié)構(gòu)性疾病的基礎(chǔ)，與文獻(xiàn)報(bào)道的均不一致。

目前由于報(bào)道病例數(shù)較少，支氣管結(jié)石與曲霉菌感染二者發(fā)生的先后關(guān)系以及兩者在疾病進(jìn)程中分別所起作用尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。支氣管結(jié)石和肺曲霉菌病的診治目前均無完善的臨床指南或?qū)＜夜沧R(shí)，目前認(rèn)為前者無癥狀時(shí)可予以觀察，有臨床表現(xiàn)則可根據(jù)結(jié)石的位置及分類等選擇支氣管鏡取石或外科手術(shù)取石等，后者主要以改善居住環(huán)境、治療基礎(chǔ)疾病、調(diào)節(jié)患者免疫狀態(tài)以及抗真菌治療等[2]。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)上述表現(xiàn)時(shí)，即使其免疫功能正常，肺無結(jié)構(gòu)性疾病，也要警惕支氣管結(jié)石并曲霉菌感染，治療仍以解除結(jié)石導(dǎo)致的阻塞為主，可以采取支氣管鏡取石或外科手術(shù)取石等，輔助抗真菌治療的必要性，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待進(jìn)一步研究。