單純血漿置換與雙血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合半劑量血漿置換治療重型肝炎患者療效的Meta分析

鐘 韻，趙樹山，黃 燕，黃澤炳，范學(xué)工

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1. 感染病科/病毒性肝炎湖南省重點實驗室； 2. 骨科，湖南 長沙 410008)

重型肝炎是由多種原因?qū)е碌母渭?xì)胞大量壞死而出現(xiàn)的嚴(yán)重的肝功能損傷，臨床表現(xiàn)為極度乏力、嚴(yán)重的消化道癥狀、嚴(yán)重的凝血功能障礙、重度黃疸、腹腔積液等[1-2]。重型肝炎患者疾病進展快，病情危重，容易出現(xiàn)肝性腦病、嚴(yán)重感染、消化道出血、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]，預(yù)后極差，且多存在高代謝。慢加急性重型肝炎患者在短期內(nèi)(28 d內(nèi))出現(xiàn)高病死率可能與此種持續(xù)性高代謝有關(guān)[4-5]。內(nèi)科治療對于普通慢性乙型肝炎患者有較好的療效，且能有效地阻止乙型肝炎病毒的復(fù)制[6-8]，但通常對重型肝炎效果不佳。肝移植是晚期重型肝炎最佳的治療手段[9]，但存在肝源少、費用高、移植后排斥反應(yīng)等諸多局限。為提高重型肝炎等治療效果，李蘭娟院士在我國率先開展并不斷優(yōu)化人工肝治療[10]。人工肝作為臨床一線治療手段已取得較好的效果，也可為肝移植提供良好的條件[11]。目前應(yīng)用最多的人工肝是血漿置換(plasma exchange, PE)和雙血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorption sytem, DPMAS)。PE通過血漿分離器分離血漿和細(xì)胞成分，棄去溶于血漿中及吸附在血漿蛋白上的毒性物質(zhì)，而將細(xì)胞成分以及等量的新鮮冰凍血漿回輸體內(nèi)，有效補充凝血因子和白蛋白[12-13]，但需要大量血漿，且毒物清除缺乏選擇。DPMAS使用吸附劑進行血漿吸附治療，改善黃疸癥狀的同時清除患者體內(nèi)的各種毒物，有效減少人工肝過程中并發(fā)癥(如過敏反應(yīng)等)的發(fā)生，節(jié)約血漿資源[14]。單純DPMAS治療在降低總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)方面療效欠佳[15]。為節(jié)省血漿、提高療效且減少治療過程中的并發(fā)癥，臨床開始采用DPMAS+PE治療重型肝炎。近年來有許多關(guān)于PE與DPMAS+PE治療重型肝炎的臨床試驗，但對其療效和安全性尚缺乏系統(tǒng)的研究和評價。本研究將這些臨床試驗數(shù)據(jù)進行 Meta分析，比較并評估PE與DPMAS+PE治療重型肝炎的療效，以期為重型肝炎的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：公開發(fā)表在國內(nèi)外雜志的隨機對照臨床試驗(RCTs)。(2)研究對象：任何原因(肝炎病毒、酒精、藥物、感染等)引起的重型肝炎患者，納入患者不受年齡、性別的限制。(3)干預(yù)措施：所有患者均給予內(nèi)科綜合治療，包括臥床休息，保肝降酶治療，輸注人血白蛋白及血漿，抗病毒治療，維持水電解質(zhì)平衡，積極防治并發(fā)癥等。在此基礎(chǔ)上，PE組不同研究中使用不同的PE儀器，如EC-4A血漿分離器、珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)的人工肝支持系統(tǒng)、日本松和韶華公司plasauto-IQ型全自動血漿凈化裝置、Plasma Flux P2 dry 血漿濾過器(德國費森尤斯醫(yī)藥用品有限公司)、KM-8800型血透裝置。給予單針雙腔導(dǎo)管行股靜脈置管術(shù)，全程心電監(jiān)護。常規(guī)靜脈使用地塞米松5 mg防過敏。血液流速為 100 mL/min，血漿分離速度20～30 mL/min，每次血漿置換為 2 500～3 000 mL，治療時間約3 h。DPMAS+PE組中DPMAS治療部分將分離后的血漿使用 BS330 膽紅素吸附器、HA330-II型血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)進行雙重吸附，與血細(xì)胞混合，回輸至患者體內(nèi)， PE治療部分如前述，但只需置換血漿1 000～1 500 mL，總治療時間為4 h左右。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表、報道信息太少等無法利用的研究；(2)均未提到上述兩種治療或者是缺乏重要信息的文獻;(3)非中、英文文獻或無法獲得全文。

1.3 檢索策略

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年12月。對于檢索到的資料，通過追溯其參考文獻擴展檢索范圍，搜索結(jié)果下載到參考數(shù)據(jù)庫中，由兩位作者進行篩選。

1.3.2 檢索詞 英文檢索詞為plasma exchange、dual plasma molecular absorption system、liver failure、severe hepatitis、artificial liver support、combination therapy，中文檢索詞為人工肝、血漿置換、雙血漿分子吸附系統(tǒng)、肝衰竭、重型肝炎、聯(lián)合治療。

1.4 文獻篩選和資料提取 由2名研究者使用預(yù)先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表單獨提取數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)提取表的內(nèi)容包括：(1)納入研究的第一作者、文獻發(fā)表年份；(2)研究對象的樣本量、年齡、性別、病情嚴(yán)重程度；(3)干預(yù)措施；(4)關(guān)注的檢驗指標(biāo)；(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況。遇到分歧時由2名研究者討論確定或咨詢第三方專家解決，為減少分析中的隨機和偏倚誤差，應(yīng)用Cochrane方法從方法學(xué)域提取數(shù)據(jù)。

1.5 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估 由2名研究者參照Cochrane手冊推薦的工具評估隨機對照試驗(RCT)的質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用Stata/SE 15.1 (Stata Corp、 College Station、 Texas)完成。所有納入文獻數(shù)據(jù)中，治療前各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可視為治療前指標(biāo)一致，分析治療后各項數(shù)據(jù)，比較治療對于各個方面的影響。使用χ2檢驗分析納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性，并結(jié)合I2定量評價研究的異質(zhì)性大小。若P≥0.1，I2≤50%時，表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析；若P<0.1，I2>50%時，則表示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析。區(qū)間估計采用 95%可信區(qū)間(95%CI)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻的基本特征 兩名作者通過檢索共獲得文獻5 637篇，最終納入文獻8篇[16-23]，819例患者，其中394例患者采用單純PE治療，425例患者采用DPMAS+PE聯(lián)合治療。8篇文獻中1篇英文、7篇中文，均以全文形式發(fā)表。文獻檢索與篩選流程見圖1，納入文獻的基本信息見表1。

圖1 PE與DPMAS + PE治療重型肝炎療效Meta分析納入文獻篩選流程及結(jié)果

Figure 1 Flow chart and result of literature selection for Meta-analysis on therapeutic efficacy of PE and DPMAS+PE in severe hepatitis

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果 Cochrane工具測定的隨機研究質(zhì)量見圖2。根據(jù)每個研究的描述，隨機序列生成、檢測偏差、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告、選擇偏差和其他偏差的低風(fēng)險百分比均大于50%，偏倚風(fēng)險較低。

表1 PE與DPMAS+PE治療重型肝炎療效Meta分析納入文獻的基本特征

Table 1 Basic characteristics of included literatures for Meta-analysis on therapeutic efficacy of PE and DPMAS+PE in severe hepatitis

納入文獻病例數(shù)(T/C)干預(yù)措施(T/C)觀測指標(biāo)觀察時間試驗結(jié)果不良反應(yīng)Yao等[16](2019)54/77PE/PE+DPMASALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GLO、PTA、INR、U-rea治療前后與單純PE相比,DPMAS+PE能更有效地暫時改善ACLF患者的TBIL指標(biāo),提高中晚期HBV-ACLF患者28 d生存率未描述葉曉玲等[17](2015)48/46PE/PE+DPMASWBC、HB、PLT、K+、Na+、Cl-、Ca2+、ALT、AST、TBIL、GGT、ALP、PA、ALB、PT、GLO治療前后均有效改善患者肝功能,PE+DPMAS對Cl-、Ca2+、Hb影響幅度較小未描述和鷹等[18](2018)30/30PE/PE+DPMASALT、TBIL、DBIL、ALB、PT、CHE、GLO治療前后PE+DPMAS 治療能迅速改善重型肝炎患者臨床癥狀,阻斷肝損傷的惡性循環(huán),穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境,減少血液有形成分的破壞,減輕炎性反應(yīng)綜合征,有效降低多臟器功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險,臨床治療效果更好未描述何小鳳等[19](2017)30/40PE/PE+DPMASWBC、HB、PLT、RBC、K+、Na+、Cl-、ALT、TBIL、ALB、CR、PTA、BUN治療前后兩種治療均可有效降低 TBIL 及ALT,改善肝功能;PE+DPMAS相比于單純的PE治療在改善凝血功能及ALB水平方面有所不足,可節(jié)約1/2的血漿,改善血清K+、Cl-水平,有利于更多SHB患者及早進行人工肝治療未描述郭希菊等[20](2019)33/32PE/PE+DPMASWBC、HB、PLT、ALT、AST、TBIL、GGT、ALP、PCT、CRP治療前后PE+DPMAS相互彌補了PE、DPMAS單獨使用的缺陷,療效增加,治療次數(shù)減少,縮短病程,降低醫(yī)療成本,提高了社會效益未描述鐘珊等[21](2018)126/68PE/PE+DPMASHB、PLT、K+、Na+、Cl-、PTA、ALT、AST、TBIL、ALB治療前后較單純PE而言,PE+DPMAS既能提高早期肝衰竭治療有效率,還能減少血漿用量未描述熊庭婷等[22] (2019)74/71PE/PE+DPMASALT、TBIL、DBIL、PTA治療前后小劑量PE+DPMAS對于肝衰竭是一種有效的人工肝治療方法.且可以明顯減少血漿用量未描述危敏等[23] (2018)30/30PE/PE+DPMASALT、TBIL、ALB、PTA治療前后DPMAS+PE與PE均可以改善患者肝衰竭患者肝功能,且不良反應(yīng)少未描述

注：SHB重型乙型肝炎，HBV-ACLF乙肝相關(guān)性慢加急性肝衰竭，WBC白細(xì)胞計數(shù)，HB血紅蛋白；PLT血小板計數(shù)，ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，GGT谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，ALP堿性磷酸酶，PA前白蛋白，ALB清蛋白，GLO球蛋白，PT凝血酶原時間，PTA凝血酶原時間活動度，CRP C反應(yīng)蛋白，PCT降鈣素原，CR肌酐，BUN尿素氮，CHE膽堿酯酶，Urea尿素。T為試驗組；C為對照組。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩種方法治療前后血常規(guī)水平變化 3篇研究[17，19-20]報道了治療前后血WBC變化，PE組治療后WBC稍高于DPMAS+PE組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.887)。4篇研究[17,19-21]報道了HB和PLT治療前后的變化，DPMAS+PE組患者治療后HB和PLT均高于PE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.33，95%CI(-0.51，-0.15)，P<0.001；SMD=-0.27，95%CI(-0.45，-0.09)，P=0.003]。見圖3、表2。

A: 偏倚風(fēng)險圖；B：偏倚風(fēng)險匯總。

Figure 2 Quality assessment on randomized study by using Cochrane tool

2.3.2 兩種方法治療后肝功能水平的變化 8篇文獻[16-23]均報道了TBIL的變化情況，PE組治療后TBIL高于DPMAS+PE，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.44，95%CI(-0.11，1.00)，P=0.114](見圖4)。3篇文獻[16,18,22]報道了TBIL中DBIL的變化情況，同樣也無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.236)。8篇文獻[16-23]報道了ALT的治療前后情況，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.657)。4篇文獻[16-17,20-21]報道了AST的治療情況，各研究間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0，P=0.449)。DPMAS+PE組治療后的AST高于PE組[SMD=-0.22，95%CI(-0.40，-0.04)，P=0.018]。5篇文獻[16,18-19,21,23]報道了ALB水平變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.426)；3篇文獻[16-18]報道了GLO治療過程的變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.445)，ALB和GLO的Meta分析均采用隨機效應(yīng)模型分析。見表2。

2.3.3 兩種方法治療后PTA水平變化 5篇文獻[16,19,21-23]報道了治療前后PTA的變化水平，PE組DPMAS+PE組治療后的PTA均升高，兩組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.44，95%CI(-1.09，0.22)，P=0.191]。見表2、圖4。

鐘珊等[21]研究中DPMAS+PE組按照治療順序不同分為A組(先PE后DPMAS組)和B組(先DPMAS后PE組)。

表2 納入研究中PE組與DPMAS+PE組治療后各項指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

鐘珊等[21]研究中DPMAS+PE組按照治療順序不同分為A組(先PE后DPMAS組)和B組(先DPMAS后PE組)。

2.3.4 兩種方法治療后電解質(zhì)水平變化 3篇文獻[17,19,21]報道了治療前后電解質(zhì)的變化情況，包括鉀離子(K+)、氯離子(Cl-)，鈉離子(Na+)，其中，DPMAS+PE組治療后的K+高于PE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.29，95%CI(-0.49，-0.10)，P=0.003]。Cl-、Na+的變化存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見圖5、表2。

鐘珊等[21]研究中DPMAS+PE組按照治療順序不同分為A組(先PE后DPMAS組)和B組(先DPMAS后PE組)。

2.4 不良反應(yīng) PE和DPMAS可能發(fā)生的不良反應(yīng)及風(fēng)險主要為麻醉風(fēng)險、置管過程出血、血漿過敏、心血管意外、治療后感染等，但本研究納入的文獻均未提及到治療的不良反應(yīng)。

3 討論

目前，重型肝炎無特效治療藥物，且若治療不及時，病情會快速進展，隨時可出現(xiàn)消化道出血、肝腎綜合征、肝肺綜合征以及嚴(yán)重感染等致命并發(fā)癥，最終導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡[24]。人工肝治療的出現(xiàn)為重型肝炎患者帶來更多機會，可有效降低黃疸，改善血流動力學(xué)不穩(wěn)定，降低顱內(nèi)壓，糾正肝性腦病等[25]，幫助患者肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝功能，還可增加肝移植患者等到合適肝臟的機會[26]。PE因其所需設(shè)備簡單、操作方便、療效顯著、費用較低等優(yōu)點成為國內(nèi)人工肝治療的主流模式[27]，然而目前臨床上人工肝治療重型肝炎患者的數(shù)量不斷增加，對血漿的需求越來越大，血漿資源供不應(yīng)求。DPMAS聯(lián)合PE是近些年來出現(xiàn)的非生物型人工肝治療組合，該聯(lián)合治療可在提高療效的同時，大大減少血漿的用量[28]。

本研究分別對8項有關(guān)PE與DPMAS+PE治療前后的相關(guān)檢驗指標(biāo)水平變化進行了系統(tǒng)的分析，在納入的研究中，治療前的參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析旨在對比治療后的差異。Meta分析顯示，PE、DPMAS+PE兩組均可有效降低TBIL、DBIL，改善肝功能，在清除機體毒素的同時往往伴隨著大量對人體有益的生物活性物質(zhì)丟失，出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，水鈉潴留，稀釋性低鈉、低氯、低鉀血癥，因此，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上聯(lián)合人工肝治療，能提高肝衰竭救治成功率，改善預(yù)后[20]。本研究分別對患者臨床癥狀改善、血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、凝血功能進行全面比較，血常規(guī)中主要分析了WBC、HB、PLT，DPMAS+PE組患者治療后HB、PLT下降幅度小于PE組患者，兩組患者WBC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后肝功能中主要分析了TBIL、DBIL、ALT、AST、ALB、GLO,PE組患者治療后AST下降幅度大于DPMAS+PE組患者，TBIL、DBIL、ALT、ALB、GLO指標(biāo)比較，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。電解質(zhì)中主要分析了血清中最常見的Na+、Cl-、K+的水平，數(shù)據(jù)分析顯示人工肝治療后均會有電解質(zhì)丟失，血Cl-、Na+兩組患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，DPMAS+PE組患者治療后K+下降幅度小于PE組患者。PTA是反映肝功能儲備功能好壞的重要指標(biāo)，與病情輕重程度密切相關(guān)，人工肝治療可在一定程度上改善PTA水平，本研究顯示PE與DPMAS+PE治療均可升高PTA，但兩組患者血PTA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本分析的局限性如下：首先，只納入8篇文獻，每篇文獻納入樣本量不多；其次，研究統(tǒng)計的治療后時間不一致，數(shù)據(jù)可能會有一定的差異，沒有分別對某一時間的檢驗結(jié)果進行分析，因此，需要更多的實驗及數(shù)據(jù)、更系統(tǒng)地評價PE與DPMAS+PE治療重型肝炎的療效。此外，本分析主要局限于治療前后時間段，DPMAS+PE及PE治療對患者長期生存的影響有待進一步的前瞻性研究。

綜上所述，PE、DPMAS+PE兩種治療方法治療重型肝炎均能有效降低膽紅素，乏力、腹脹等癥狀也均有改善[27,15]，且在對TBIL、DBIL、ALT、WBC、ALB、GLO、PTA、Cl-、Na+的影響方面兩者無明顯差別。DPMAS+PE治療后對患者K+、HB和PLT下降的影響更小，并可有效減少血漿用量，彌補了單獨PE或單獨DPMAS治療的缺陷。因此，有條件尤其是血漿不夠的情況下，DPMAS+PE是治療重型肝炎患者較好的選擇。但DPMAS+PE費用較高，也是需要考慮的重要因素。