急性冠脈綜合征介入治療后病人血瘀證及其變量與臨床結局的相關性研究

王培利 ，王少麗，張大武，杜健鵬，張 蕾，高鑄燁，付長庚，谷 豐，王承龍，史大卓

20世紀60年代以來，血瘀證和活血化瘀研究一直是中西醫(yī)結合研究領域最為活躍的課題。血瘀證與冠心病關系密切，貫穿于冠心病發(fā)病的始終，其輕重是中醫(yī)學衡量冠心病嚴重程度的依據(jù)之一。急性冠脈綜合征(ACS)是心血管疾病的急危重癥，血瘀程度較穩(wěn)定性冠心病明顯加重[1-2]。影像技術研究成果為血瘀證的診斷和輕重判定提供了全新的技術方法[3]。ACS介入治療后1年臨床主要心血管事件(包括心源性死亡、全因死亡、再次心肌梗死及任何血管重建)復合發(fā)生率高達12.8%[4]，血瘀證計分及其中各變量是否與心血管事件的發(fā)生有相關性，目前尚無確切相關研究。本研究分析ACS病人介入治療后1年血瘀證計分及其變量的變化與病人臨床結局的相關性，以評價益氣活血中藥對血瘀證計分的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 診斷標準 ACS診斷標準：參照2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會公布的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[5]、歐洲心臟病學會(ESC)2012年發(fā)布的《歐洲心臟病學會ST段抬高型心肌梗死管理指南》[6]。血瘀證診斷、計分標準：參照中國中西醫(yī)結合學會活血化瘀專業(yè)委員會制定的《血瘀證診斷標準》[7]，血瘀證計分方法參照《活血化瘀研究與臨床》[8]進行評分。

1.1.2 納入標準 符合不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)診斷；年齡40～75歲；冠狀動脈介入治療成功者(靶血管完全血運重建、TIMI3級)；簽署知情同意書者。

1.1.3 排除標準 符合ACS診斷標準，但住院期間未行冠狀動脈介入術或介入術未成功的病人；合并嚴重肝、腎、造血、神經系統(tǒng)等疾病及精神病、惡性腫瘤病人；拒絕簽署知情同意書病人，或估計依從性較差，隨訪可能性差病人；妊娠期或哺乳期女性；介入治療成功后需持續(xù)機械輔助性治療的病人。

1.2 研究方法

1.2.1 試驗設計 本研究為多中心、隨機、對照、非盲法的國際注冊臨床研究(ChiCTR-TRC-00000021)。選擇2008年4月—2010年10月13家研究中心(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院、衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院、首都醫(yī)科大學安貞醫(yī)院、首都醫(yī)科大學同仁醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院、首都醫(yī)科大學北京市中醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院、北京市垂楊柳醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、上海復旦大學附屬中山醫(yī)院、福建省第二人民醫(yī)院、無錫市中醫(yī)院)的808例ACS介入治療后病人，根據(jù)隨機數(shù)字表分組，采用區(qū)組隨機方法，分為治療組(404例)和對照組(404例)。并用按順序編碼、密閉、不透光信封實施隨機分配方案的隱藏。

1.2.2 干預方法 對照組即ACS經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療后，根據(jù)治療指南給予西醫(yī)常規(guī)藥物治療。治療組在上述治療基礎上加服益氣活血中藥：心悅膠囊(生產批號Z20030073，由西洋參莖葉總皂苷組成，總皂苷每粒0.3 g)2粒，每日3次，口服；復方川芎膠囊(生產批號0802205，主要有效成分為川芎嗪3.20 mg/g和阿魏酸1.73 mg/g)2粒，每日3次，口服。療程6個月，并隨訪6個月。

1.2.3 血瘀證計分 各研究單位由兩位主治醫(yī)師及以上資質研究者進行血瘀證計分的評判。根據(jù)病人癥狀、舌質、口唇及牙齦、舌下絡脈和脈象情況，詳細記錄病人各時點血瘀證計分。分別于入組時及入組后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月測定病人的血瘀證計分。

1.2.4 終點事件 主要復合終點包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、血運重建術[再次PCI、冠狀動脈搭橋術(CABG)]；次要復合終點包括腦卒中、因ACS再住院、心功能不全和其他血栓并發(fā)癥?？倧秃辖K點包括主要復合終點和次要復合終點。

2 結 果

2.1 兩組基線資料比較 治療組404例，其中UA 259例(64.1%)，NSTEMI 28例(6.9%)，STEMI 117例(29.0%)；男322例(79.7%)，女82例(20.3%)；年齡31～75歲，中位數(shù)為60歲。對照組404例，其中UA 248例(61.4%)，NSTEMI 48例(11.9%)，STEMI 108例(26.7%)；男281例(69.6%)，女123例(30.4%)；年齡35～75歲，中位數(shù)為61歲。治療組與對照組間年齡、血管病變累及支數(shù)、病變累及血管、危險因素及伴發(fā)疾病(吸煙、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中)、基礎用藥和血瘀證計分等基線方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組各時點血瘀證計分比較 分別于治療前及治療后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月測定病人的血瘀證計分，結果顯示：兩組病人治療后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月血瘀證計分均較治療前明顯降低(P<0.01)；治療前、治療后1個月兩組間比較，血瘀證計分差異無統(tǒng)計學意義(P=0.769，P=0.072)，治療后3個月、6個月、9個月、12個月治療組血瘀證計分低于對照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血瘀證計分比較 單位：分

2.3 兩組血瘀證計分與終點事件相關性分析 治療組發(fā)生主要+次要終點事件共20例，主要+終點事件發(fā)生率為4.95%。對照組失訪3例，發(fā)生主要+次要終點事件共47例，主要+次要終點事件發(fā)生率為11.72%。詳見表3。以發(fā)生總復合終點事件(主要+次要復合終點)時間為時間變量(月)，研究結束時仍未發(fā)生事件及失訪病人為刪失(刪失=0)，是否發(fā)生總復合終點事件(主要+次要復合終點)為結局變量(發(fā)生事件=1)，進行Cox回歸分析。結果顯示：血瘀證計分與總復合終點事件(主要+次要)發(fā)生與否呈正相關(P=0.013)。在相關因子水平固定的情況下，基線血瘀證計分每增加1分發(fā)生總復合終點事件(主要+次要)的風險是其原風險的1.034倍[RR=1.034，95%CI(1.007，1.062)]。詳見表4。

表3 治療組與對照組發(fā)生的終點事件比較 單位： 例(%)

表4 復合終點事件與血瘀證計分Cox回歸分析

2.4 血瘀證各變量與終點事件的相關性 以是否發(fā)生主要復合終點事件為結果變量(因變量)，以血瘀證變量為解釋變量(自變量)，進行GEE分析，結果表明：血瘀證變量中心絞痛與主要復合終點事件的發(fā)生與否呈正相關(P=0.008)，舌質紫暗或有瘀斑、口唇及齒齦暗、舌下脈曲張、脈澀或結代與主要復合終點事件的發(fā)生與否無關(P=0.796，P=0.397，P=0.315，P=0.189)。

以是否發(fā)生次要復合終點事件為因變量，以血瘀證變量為自變量，進行GEE分析，結果表明：血瘀證變量舌質紫暗或瘀斑與次要復合終點事件的發(fā)生與否呈正相關(P=0.011)，心絞痛、口唇及齒齦暗、舌下脈曲張、脈澀或結代與次要復合終點事件的發(fā)生與否無關(P=0.392，P=0.371，P=0.137，P=0.439)。

以是否發(fā)生總復合終點事件(主要+次要)為因變量，以血瘀證變量為自變量，進行GEE分析，結果表明：血瘀證變量中心絞痛與總復合終點事件(主要+次要)的發(fā)生與否呈正相關(P=0.008)，但舌質紫暗或瘀斑、口唇及齒齦暗、舌下脈曲張、脈澀或結代與總復合終點事件(主要+次要)的發(fā)生與否無關(P=0.082，P=0.220，P=0.070，P=0.629)。詳見表5。

表5 血瘀證變量與終點事件相關性分析

3 討 論

《2018中國心血管病報告》指出，我國冠狀動脈介入治療人群逐年增加，每年約91萬人行介入治療，介入后冠心病病人成為一個新的冠心病人群，其中大部分病人(包括NSTEMI和UA等)為擇期介入治療的病人[9]。盡管介入技術、材料迅速發(fā)展，新的藥物逐漸應用于臨床，但介入后病人1年內心血管病事件的發(fā)生率仍在13%左右，冠狀動脈微循環(huán)障礙是重要的病理環(huán)節(jié)之一[10-12]。

血瘀證作為冠心病尤其是ACS的重要證候為中西醫(yī)結合領域的研究熱點。近些年，血瘀證診斷標準以及中西醫(yī)結合治療血瘀證等方面進展迅速，逐漸形成規(guī)范和指導原則[13]。血瘀證計分是中醫(yī)臨床上評價病情輕重、血瘀證輕重程度的一種基于“證候”的療效評價方法，本研究應用血瘀證計分方法主要針對冠心病血瘀證病人，分為心絞痛、舌質紫暗或有瘀斑、口唇及齒齦暗、舌下脈曲張和脈澀或結代5個維度，用于臨床分析簡便有效，在冠心病中西醫(yī)結合研究領域廣泛應用。

血瘀證是一個動態(tài)變化的證候。ACS血瘀證受到多種因素影響，如介入治療、抗血小板聚集藥物(阿司匹林和氯吡格雷等)、抗凝藥物、他汀類藥物以及活血化瘀中藥等。介入治療作為ACS的主要干預手段可迅速開通閉塞或者重度狹窄的冠狀動脈，相當于中醫(yī)學的“破血”之功能，能夠迅速改善血瘀證；另一方面介入治療尤其是非成功性的介入治療經過球囊和支架擴張，損傷內皮細胞，產生急性期或晚期血栓，又會造成明顯的局部血瘀[14-15]。本研究證實，成功介入治療前及治療后1個月，血瘀證計分明顯降低(P<0.01)，與相關研究結果[16-17]相似。在急性期或亞急性期，相對于介入治療的強大療效，中藥對血瘀證的改善效果并不顯著，因此，介入治療1個月后治療組和對照組血瘀證計分比較差異無統(tǒng)計學意義。而隨著隨訪時間的延長，血瘀證計分進一步降低，自治療3個月以后，對照組和治療組比較有統(tǒng)計學意義，說明活血化瘀中藥具有和緩性、持久性的特點，較長時間的隨訪更適合中藥療效的觀察。

中醫(yī)藥研究側重將疾病某些癥狀或者中醫(yī)證候的改善、轉歸等變化作為判定臨床療效的標準，即中醫(yī)學“證候”的療效評價方法，與注重終點結局指標的西醫(yī)生物醫(yī)學模式下對“病”的療效評價方法有一定的一致性。相對于介入治療和抗血小板聚集、抗凝等西藥，活血化瘀中藥對急性期的干預療效并不顯著，而是著眼于更長時間的終點指標觀察。本研究結果證實，結合益氣活血中藥可以明顯降低介入后1年總復合終點事件(主要+次要)的發(fā)生率；血瘀證計分與總復合終點事件(主要+次要)發(fā)生與否呈正相關，較高的血瘀證計分病人更易發(fā)生終點事件。相關因子水平固定的情況下，基線血瘀證計分每增加1分發(fā)生總復合終點事件(主要+次要)的風險是其原風險的1.034倍。有研究表明，介入治療后血瘀證計分的高低是影響介入治療后再狹窄的重要影響因素[18]。

本研究采用的血瘀證計分分為心絞痛、舌質紫暗或有瘀斑、口唇及齒齦暗、舌下脈曲張和脈澀或結代5個維度。在簡單易行的同時，其影響ACS介入治療1年后終點事件的貢獻度如何，是否均具有同樣的預測強度，值得研究。本研究結果顯示，心絞痛對總復合終點事件和主要復合終點事件的發(fā)生是否呈正相關，舌質紫暗或有瘀斑對次要復合終點事件的發(fā)生與否呈正相關，而其余3項未顯示能夠影響終點事件的發(fā)生。提示心絞痛是冠心病血瘀證最重要的一項指標，頻繁發(fā)作的心絞痛具有不穩(wěn)定斑塊、慢復流、血栓等的病理基礎，必然發(fā)生更多的心血管終點事件[19]，其在血瘀證計分中應該具有更高的賦分值。本研究也進一步確定了舌診在冠心病血瘀證評估中的重要性。在冠心病血瘀證診斷標準中舌質相比較口唇、舌下脈、寸口脈等維度貢獻度更大[20]，也從另一方面證實了中醫(yī)學理論心開竅于舌、舌為心之苗的科學內涵[21]。

在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，給予冠心病病人介入治療配合益氣活血中藥可以明顯減少心血管事件的發(fā)生，這與益氣活血中藥可以降低血瘀證計分，尤其是改善心絞痛和舌質紫暗或有瘀斑密切相關。這對進一步闡述血瘀證科學內涵和深化血瘀證臨床治療具有重要意義。

志謝：誠摯感謝為此次研究做出貢獻的以下單位(人員)，包括：衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院(徐浩)；首都醫(yī)科大學附屬安貞醫(yī)院(呂樹錚)；首都醫(yī)科大學附屬同仁醫(yī)院(李田昌)；北京軍區(qū)總醫(yī)院(王顯)；遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院(楊關林)；福建省第二人民醫(yī)院(陳立典)；天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(毛靜遠)；北京市垂楊柳醫(yī)院(李瑞杰)；首都醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院(劉紅旭)；江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院(陸曙)；上海復旦大學附屬中山醫(yī)院(葛均波)；阜外心血管病醫(yī)院(尤士杰)。