醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬治療子宮內(nèi)膜癌的療效及其對(duì)血清TSGF、PRL、HE4的影響

高天明，付 強(qiáng)，叢麗莉，崔晨麗，柳 青

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)疾病中最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，當(dāng)前，該疾病的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出持續(xù)的增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]，且發(fā)病逐漸趨于年輕化[2]，嚴(yán)重危害廣大女性患者的身心健康。目前，子宮內(nèi)膜癌的臨床治療以手術(shù)和放化療為主，取得了顯著效果[3]。醋酸甲地孕酮(MA)可結(jié)合雌激素受體，從而阻斷其與雌激素結(jié)合，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。他莫昔芬(TAM)可促進(jìn)孕激素受體表達(dá)，增強(qiáng)孕激素臨床效果[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[3，5]，血清惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)、泌乳素(PRL)、人附睪分泌蛋白(HE4)水平與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病與發(fā)展密切相關(guān)。本研究旨在探討醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬治療子宮內(nèi)膜癌的療效及其對(duì)血清TSGF、PRL、HE4的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科2018年3-12月收治的105例子宮內(nèi)膜癌患者，隨機(jī)分成兩組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)B超檢查及病理診斷確診為子宮內(nèi)膜癌；(2)血常規(guī)、肝腎功能均正常，無(wú)醋酸甲地孕酮及他莫昔芬禁忌證；(3)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)雌激素或其他藥物治療；(2)心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)合并心腦肺腎慢性疾病及糖尿病等疾?。?5)依從性及耐受度較差，有藥物濫用史。兩組患者年齡、病程、基礎(chǔ)疾病、絕經(jīng)狀態(tài)、病理類型、FIGO分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

指標(biāo)對(duì)照組(n=50)觀察組(n=55)χ2/tP年齡(歲)36.4±5.837.3±6.40.7520.454病程(月)13.8±6.315.3±5.71.2810.203無(wú)生育史(n;%)43(86.0)47(85.5)0.0820.936多囊卵巢綜合征(n;%)18(36.0)18(32.7)0.1250.724原發(fā)性不孕(n;%)10(20.0)11(20.0)0.0001.000肥胖(n;%)3(6.0)5(9.1)0.0980.820絕經(jīng)前(n;%)16(32.0)17(30.9)0.0890.904絕經(jīng)后(n;%)34(68.0)38(69.1)腺癌(n;%)25(50.0)28(50.9)0.0740.926透明細(xì)胞癌(n;%)10(20.0)11(20.0)腺鱗癌(n;%)15(30.0)16(29.1)Ⅲ期(n;%)35(70.0)41(74.5)0.2710.603Ⅳ期(n;%)15(30.0)14(25.5)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(n;%)24(48.0)27(49.1)0.0850.911肌層浸潤(rùn)≤1/2(n;%)33(66.0)37(67.3)0.910.890

1.2 治療方法 兩組患者均按體表面積給予紫杉醇(華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084439)加順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358)基礎(chǔ)治療，第1天、第8天，紫杉醇80 mg/m2；第1～3天，順鉑40 mg，共進(jìn)行4次化療。同時(shí)，對(duì)照組給予口服醋酸甲地孕酮片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053712)，80 mg/次，2次/d，持續(xù)服用12周；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予口服枸櫞酸他莫昔芬片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021545)，20 mg/次，2次/d，持續(xù)服用12周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床治療效果：根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)評(píng)估近期療效：完全緩解(CR)，腫瘤病灶完全消失且持續(xù)≥4周，未出現(xiàn)新病灶；部分緩解(PR)，腫瘤兩徑乘積縮小≥50%，且持續(xù)≥4周，未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)，腫瘤兩徑乘積縮小<50%或增大<25%，且持續(xù)≥4周，未出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展(PD)，腫瘤兩徑乘積增加≥25%，或有新病灶出現(xiàn)。有效率(RR) =CR+PR，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)[5，6]。(2)根據(jù)按國(guó)際通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版[7]評(píng)估治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。(3)血清TSGF、PRL、HE4水平：收集所有患者治療前及治療12周后清晨空腹血液于含乙二胺四乙酸離心管中，高速離心5 min，取上清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)檢測(cè)血清中TSGF、PRL、HE4含量，TSGF、PRL、HE4檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自美國(guó)eBscience公司，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師檢驗(yàn)，且完全按試劑盒說(shuō)明書操作。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 治療12周后，對(duì)照組有效率為42.00%，臨床獲益率為68.00%；觀察組有效率為65.45%，臨床獲益率為85.45%；兩組治療有效率及臨床獲益率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組子宮內(nèi)膜癌患者近期臨床療效比較 (n；%)

2.2 血清TSGF、PRL、HE4表達(dá)水平 接受治療前，兩組血清TSGF、PRL、HE4表達(dá)水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。接受12周治療后，兩組血清TSGF、PRL、HE4表達(dá)水平較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；觀察組血清TSGF、PRL、HE4表達(dá)水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

指標(biāo)例數(shù)TSGF(U/L)PRL(ng/ml)HE4(pmol/L)觀察組55 治療前89.92±14.6933.58±6.58185.84±44.83 治療后42.74±4.08①②16.28±3.75①②89.83±25.35①②對(duì)照組50 治療前89.32±13.7432.86±7.72186.68±42.74 治療后56.63±9.62①23.74±6.82①120.53±26.84①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組子宮內(nèi)膜癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n；%)

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌起病隱襲，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，增加了治療難度[6，7]。目前，子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，但對(duì)于存在手術(shù)禁忌證或由于其他原因拒絕手術(shù)的患者而言，需要進(jìn)行藥物治療以控制疾病的進(jìn)展，尋找更有效的藥物治療方式對(duì)臨床治療子宮內(nèi)膜癌有著重大的意義[8-9]。醋酸甲地孕酮可有效調(diào)節(jié)垂體促性腺激素分泌功能，抑制雌激素分泌，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合子宮內(nèi)膜癌患者雌激素受體，使其不能正常與雌激素結(jié)合，從而阻斷其活性，發(fā)揮抑制子宮內(nèi)膜瘤細(xì)胞增殖擴(kuò)散作用。

本研究結(jié)果顯示，治療12周后，對(duì)照組有效率為42.00%，臨床獲益率為68.00%；觀察組有效率為65.45%，臨床獲益率為85.45%；兩組治療有效率及臨床獲益率的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示子宮內(nèi)膜癌聯(lián)合他莫昔芬后，有助于提高臨床療效。同時(shí)，本研究不良反應(yīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療過(guò)程中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。進(jìn)一步說(shuō)明醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬安全性高，且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

近年來(lái)，諸多研究證實(shí)，腫瘤血管生成參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程，與子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)[10]。而子宮內(nèi)膜癌患者癌旁毛細(xì)血管大量增生，與多種生長(zhǎng)因子有關(guān)。TSGF為腫瘤細(xì)胞分泌的多肽類物質(zhì)。研究證實(shí)，通過(guò)檢測(cè)血清TSGF對(duì)諸多惡性腫瘤的早期診斷具有重要的診斷價(jià)值[11]。虞斌等[12]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清TSGF含量及陽(yáng)性率明顯升高，與病理分級(jí)及臨床期別有一定關(guān)系，血清TSGF檢測(cè)對(duì)子宮內(nèi)膜癌具有一定的診斷價(jià)值。

PRL為垂體泌乳細(xì)胞分泌的一種激素，具有促進(jìn)乳腺分泌乳汁的生理作用[13，14]。陳歡歡等[15]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清PRL異常增高，給予化療后，血清PRL明顯降低。HE4在多種婦科惡性腫瘤患者血清中異常高表達(dá)，為預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的重要生物標(biāo)記物之一[16]。Angioli等[17]指出，血清HE4水平可作為子宮內(nèi)膜癌早期診斷指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，接受12周治療后，兩組患者血清TSGF、PRL、HE4表達(dá)水平較治療前均明顯降低，兩組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清TSGF、PRL、HE4表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組。提示醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬較單純使用醋酸甲地孕酮對(duì)患者血清TSGF、PRL、HE4表達(dá)水平具有更好的抑制作用?？赏茰y(cè)，子宮內(nèi)膜癌患者單純服用醋酸甲地孕酮時(shí)，因?qū)υ屑に厥荏w降調(diào)節(jié)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而他莫昔芬具有增強(qiáng)孕激素受體活性作用，促進(jìn)醋酸甲地孕酮療效。

TSGF與HE4在腫瘤細(xì)胞生成、增殖、凋亡過(guò)程中，被釋放至外周血液，本研究表明，子宮內(nèi)膜癌服用醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬后，TSGF、HE4水平明顯降低，提示醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬對(duì)腫瘤細(xì)胞的生成與增殖有明顯的抑制作用。同時(shí)，服藥后子宮內(nèi)膜癌血清PRL水平呈明顯降低，已有研究證實(shí)PRL水平的異常增高與乳腺癌、垂體泌乳素瘤、宮頸癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且與血管生成作用密切相關(guān)，說(shuō)明醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的血管生成有一定的抑制作用[18]。由此推斷，醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬可能是通過(guò)抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的血管生成、降低腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)活力發(fā)揮臨床療效，且能夠降低患者血清TSGF、PRL、HE4水平，但其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，醋酸甲地孕酮聯(lián)合他莫昔芬有助于提高紫杉醇聯(lián)合順鉑對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療效果，其發(fā)揮臨床療效可能與血清TSGF、PRL、HE4的表達(dá)有關(guān)。